肾内科成功诊治系统性红斑狼疮合并足细胞内陷性肾小球病1例

1.临床资料

患者52岁女性，因“发现尿蛋白阳性18月，尿频6月”入院。2016年10月患者因“慢性胃炎”在我院消化内科住院治疗，多次查尿常规：尿蛋白1+~3+。未重视与诊治。6月前患者自觉尿频，尿量增多，夜尿2次/晚。后多次复查尿常规：尿蛋白3+；肾功能：尿素氮5.9mmol/L，尿酸405.5umol/L，血肌酐84.9umol/L，估算肾小球滤过率（eGFR）61.7ml/min，为进一步诊治收入院。20余年前患甲状腺机能亢进症，曾服用药物治疗。2007年因疗效不佳改行放射碘治疗。2015年体检发现甲状腺机能减退，现服用优甲乐替代治疗。体格检查：体温36.5℃，脉搏93次/分，呼吸20次/分，血压116/70mmHg。无明显贫血貌，眼睑无水肿，甲状腺无肿大，未触及结节。心、肺、腹未见异常，双下肢无水肿。尿常规：尿蛋白3+。24小时尿蛋白定量2.918g。尿白蛋白/肌酐（ACR）171.16mg/mmol。血常规：白细胞计数3.7*10~9/L，血红蛋白101g/L，血小板计数141*10~9/L。肝功能：白蛋白28.9g/L，球蛋白34.5g/L，肝酶均正常。肾功能：尿素氮6.3mmol/L，尿酸414.0umol/L，血肌酐80.3umol/L，胱抑素C 1.37mg/L，估算肾小球滤过率65.8ml/min；空腹葡萄糖、血脂、电解质均正常。免疫六项：免疫球蛋白G 20.58g/L，免疫球蛋白A 2.16g/L，免疫球蛋白M 1.72g/L，补体C3 0.54g/L，补体C4 0.16g/L。风湿两项：抗“O”58 IU/mL，类风湿因子86 IU/mL。抗核抗体两项：ANA 3551.0AU/ml，抗双链DNA抗体9.6 IU/ml。ENA多肽谱：抗SS-A+，其余阴性。血管炎抗体谱：阴性。感染筛查八项：正常。甲功五项：促甲状腺激素7.9455mIU/L，T3、T4均正常。胸片正常；肝胆胰脾、泌尿系彩超均未见异常。

肾活检病理:光镜：标本经3个层面切片，主要为肾皮质，3个层面肾小球数均为4个，未见肾小球球性硬化,1个肾小球节段性硬化，其余肾小球系膜细胞和基质轻-中度局灶节段性增生，毛细血管襻开放，基底膜显增厚，外观较僵硬，PASM染色下可见肾小球基底膜呈缎带状空泡变性，但未见钉突样结构，系膜区、上皮下及内皮下无明显嗜复红蛋白沉积，未见系膜插入及双轨形成，壁层细胞无增生，未见新月体形成，肾小管上皮细胞空泡变性，小灶状萎缩（萎缩面积约5%），肾间质小灶状炎症细胞浸润，无明显纤维化，小动脉管壁轻度增厚，管腔轻度狭窄。免疫荧光：荧光标本可见1个肾小球，C3，IgG1在肾小球系膜区有微弱沉积（+/-），IgG、IgA、IgM、C1q、IgG2、IgG3、IgG4均阴性，磷脂酶A2受体（PLA2R）阴性。电镜：电镜标本经甲苯胺蓝染色，可见9个肾小球，选择其中1个肾小球超薄切片电镜下观察，毛细血管襻开放，基底膜弥漫性、不规则增厚，厚度约700-1400nm，基底膜内可见较多微球状或微管状膜性结构（直径约50-150nm），高倍镜下偶可见足细胞胞质突入基膜，足突弥漫性融合。上皮下未见电子致密物沉积，系膜细胞和基质轻度增生，系膜区可见少量电子致密物沉积，内皮下未见确切电子致密物沉积。诊断：系统性红斑狼疮合并足细胞内陷性肾小球病(PIG)。

患者一般情况较好，无浮肿，无肉眼血尿，尿量正常。予雷公藤多苷(60 mg／d)和泼尼松(20 mg／d)等免疫抑制治疗，辅以补钙、护胃治疗，疗效在随访中。

2.讨论

足细胞内陷性肾小球病（PIG）是一类罕见的肾小球形态学改变，其特征是光学显微镜下表现为基底膜空泡样改变，电镜下表现为广泛的足细胞胞质陷入GBM或GBM内具有质膜结构。

1973年由Burkholder等人最早描述了GBM中存在的微粒结构[2]。随后，Tallqvist等[3]，Dales和Wallace[4]和Kowalewska等[5]也相继进行了阐述。这些微粒被认为是与免疫沉积有关的GBM损伤和修复的后遗症。它们局灶性出现并且大部分出现在膜性肾病的病例中。近期，与先前报道相似但在GBM中广泛分布的微粒在日本肾脏病学家和病理学家中受到越来越多的关注。2008年日本学者对其进行了一系列个案报道,Joh等[1]提出这是一种新的肾小球疾病并命名为“podocytic infolding glomerulopathy（PIG）”。所提出的诊断标准包括（1）通过光学显微镜观察GBM中的非嗜银空泡；（2）电子显微镜下GBM内50-150nm的微球和/或微管，免疫复合物可能存在或不存在。PIG的发病机制尚不清楚，Nakajima等[6]用免疫电镜对各种肾小球疾病的细胞外结构包括微球体和纤维状结构进行分析，发现细胞外结构的膜上分布的是一些补体或补体片段，如C1s、C3d和C9。Fujigaki[7]等利用免疫电镜对PIG肾小球病变进行了分析，发现在基底膜中的细胞外组织结构中检测到C5b-C9补体成分和波形蛋白(足细胞的成分)。这些结果表明，补体途径的过度激活导致的免疫异常可能在PIG的发病机制中起重要作用。Harada等[8]人报告了一名多发性骨髓瘤患者，实验室检查没有发现任何自身免疫性异常或低补体血症，肾小球也没有发现补体成分的沉积(C3，C4d,C1q)，而足细胞可见扁平化、微绒毛的形成和肌动蛋白丝的增加，提示足细胞损伤。这说明足细胞损伤可能导致PIG，而非补体激活。

本病例报道了一名中年女性患者，抗核抗体ANA明显升高，有多系统损害，根据2017EULAR/ACR SLE分类标准，权重积分=10分，临床符合SLE诊断。患者SSA阳性，但无口干、眼干等症状，暂不考虑干燥综合征。患者有肾脏损害，蛋白尿定量＞1 g／24h，肾小球滤过率下降，但肾活检组织学病变不符合狼疮性肾炎诊断标准。光镜：可见1个肾小球节段性硬化，其余肾小球系膜细胞和基质轻-中度局灶节段性增生，节段性内皮细胞增生，毛细血管襻开放，基底膜显增厚，未见钉突样结构，系膜区、上皮下及内皮下无明显嗜复红蛋白沉积，肾小管间质轻度急性病变。免疫荧光：免疫球蛋白IgG1和补体C3阳性，余均为阴性，PLA2R染色阴性。超微结构：肾小球基底膜弥漫增厚，内可见较多膜性结构分布，足突弥漫性融合，系膜细胞和基质轻度增生，系膜区可见少量电子致密物沉积，上皮下、内皮下未见确切电子致密物沉积。因此诊断考虑PIG。该患者血清补体C3下降，肾小球补体C3阳性，进一步表明补体途径过度激活在PIG发生中起重要作用。这是国内报道的第二例这类病理改变。不同于2015年徐峰等报道的病例，该患者病理改变更严重，肾功能也出现了一定程度的受损，针对这类患者如何治疗尚需要进一步循证医学证据。

本病例患者给予了泼尼松(20 mg／d)和雷公藤多苷(60 mg／d)治疗1个月后复查尿蛋白2+（3.2g/24h,患者复查时合并急性上呼吸道感染），血白蛋白升至32.3g/l，血肌酐90.2umol/l。我们将对该患者进行长期跟踪随访。

由于PIG通常与其他疾病合并存在，主要是自身免疫性疾病，其与自身免疫性疾病存在何种关系，以及有无特殊的病理生理机制，目前仍不清楚，因此在今后的病理观察中需要注意收集此类病变，总结此类患者的临床表现、治疗及预后，以供进一步研究。