抗凝药物-华法林

药理作用

华法林为间接作用的香豆素类口服抗凝药，通过抑制维生素 K 在肝脏细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、 Ⅹ，从而发挥抗凝作用。肝脏微粒体内的羧基化酶能将上述凝血因子的谷氨酸转变为γ-羧基谷氨酸，后者再与钙离子结合，才能发挥其凝血活性。羧化过程需要还原型维生素K(VK)、分子氧和二氧化碳。华法林（coumadin）通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型（环氧化物型）维生素K（VK）无法还原为有活性的还原型（氢醌型）VK，干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段(有抗原，无活性)，而达到抗凝的目的。

药动学

华法林是一种消旋混合物，由两种具有光学活性的同分异构体R型和S型等比例构成。

Reaches maximal blood concentrations in healthy volunteers 90 minutes after oral administration. Racemic warfarin has a half-life of 36 to 42 hours, circulates bound to plasma proteins (mainly albumin)。

影响代谢的遗传因素：P450同工酶家族2亚族C多肽9（CYP2C9）、维生素K环氧化物酶复合物亚基1（VKROC1）。

DRUG INTERACTIONS

1． CYP450 Interactions

CYP450 isozymes involved in the metabolism of warfarin include CYP2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2, and 3A4. The more potent warfarin S-enantiomer is metabolized by CYP2C9 while the R-enantiomer is metabolized by CYP1A2 and 3A4.

Inhibitors of CYP2C9, 1A2, and/or 3A4 have the potential to increase the effect (increase INR) of warfarin by increasing the exposure of warfarin.

Inducers of CYP2C9, 1A2, and/or 3A4 have the potential to decrease the effect (decrease INR) of warfarin by decreasing the exposure of warfarin.

2． Drugs that Increase Bleeding Risk

3． Antibiotics and Antifungals

4. Botanical (Herbal) Products and Foods

抗凝治疗的监测及随访

华法林始用剂量2．5～3．0 mg／d，2～4 d起效，5～7 d达治疗高峰。因此，在开始治疗时应每周监测1—2次，稳定后，每月复查1—2次。华法林剂量根据INR调整，如果INR低于1．6，则增加华法林的剂量；如高于2．5，则减少华法林的剂量。华法林剂量每次增减的幅度在原剂量的1／4左右，剂量调整后需重新监测INR。由于华法林的药代动力学受多种食物、药物、酒精等的影响，因此，华法林的治疗需长期监测和随访，控制INR在治疗范围内。家庭监测也是一种可行的方法。

长期抗凝治疗的风险、并发症及其处理

Despite anticoagulation of more elderly patients with AF, rates of intracerebral haemorrhage are considerably lower than in the past, typically between 0.1 and 0.6% in contemporary reports. This may reflect lower anticoagulation intensity, more careful dose regulation, or better control of hypertension. Intracranial bleeding increases with INR values 3.5–4.0, and there is no increment in bleeding risk with INR values between 2.0 and 3.0 compared with lower INR levels.

HAS-BLED (hypertension, abnormal renal/liver function, stroke,

bleeding history or predisposition, labile INR, elderly,drugs/alcohol concomitantly), has been derived. It would seem reasonable to use the HAS-BLED score to assess bleeding risk in AF patients, whereby a score of ≥3 indicates‘high risk’, and some caution and regular review of the patient is needed following the initiation of antithrombotic therapy, whether with VKA or aspirin.

长期抗凝治疗是指抗凝治疗的时间超过4周，其风险主要是指应用华法林后出血风险，与INR值过高有关， INR>4．0时出血危险性明显增加。日前认为，华法林治疗出血的危险因素有：年龄(>75岁)、联合应用抗血小板药物、未得到控制的高血压、有出血史、贫血及多种药物合并应用等。因此，对具有出血危险因素的患者应权衡抗凝治疗的

效益和风险，如采用华法林治疗应将INR控制在适当的范内。如果以往INR一直很稳定，偶尔出现INR增高的情况，不超过3．5，可暂时不调整剂量，3～7 d后复查INR。在抗凝过度(INR>4．0)但不伴有出血的情况下，可停止给药1次或数次，一般在停用华法林3 d INR会下降至治疗范围。如遇到外伤和轻度血，包扎止血后观察出血情况，有继续出血者除停服华法林外可以口服维生素K 10～20 mg，一般在12～24 h以后可以终止华法林的抗凝作用。如需急诊手术或有大出血者，可考虑静脉注射维生素K．10～20 mg，在3～6 h内可以终止华法林的抗凝作用。如疗效不明显，除町追加维生素K．外，尚可输入新鲜冷藏血浆以增加各种凝血因子，应用凝血酶原复合物的浓缩物可以更有效而方便地逆转抗凝过度所引起的出血。过多输入血液制品的副作用是其可促进血栓栓塞的形成，使用大剂量维生素K 也有相同的危险，因此，应根据患者的出血情况和PT、INR值调整血液制品和维生素K 的用量。

参考文献：

1、 American Heart Association American College of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy。

2、 Guidelines for the management of atrial fibrillation。

3、 warfarin sodium。（FDA）

4、 心房颤动：目前的认识和治疗建议-2010。

5、 内科学，第六版。