川崎病

发表者：甄立娜人已读

川崎病的诊治

关键词：发热、皮疹、眼红嘴红、淋巴结大、手足肿

定义：川崎病(kawasaki disease，KD)又称皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种以全身血管病变为主的急性发热出疹性疾病。本病

病因未明，好发于儿童，主要侵及全身大中动脉，其并发症主要为冠状动脉扩张、冠状动脉瘤(CAA)，最终导致冠状动脉狭窄、

心肌梗死甚至猝死。目前在发达国家KD已经成为儿童获得性心脏病的最常见病因。诊断上，不完全型KD(incomplete KD，IKD)所占比例的增大，使其早期诊断显得尤为重要。治疗上，KD的常规方案是阿司匹林和IVIG联合应用。但是对于IVIG耐受型KD的治疗，有关新的治疗策略仍在不断探索中。

流行病学：冬春季节是发病的高峰期

临床表现：

完全性川崎病：缩写KD

(1)发热≥5 d(包括对治疗有反应而发热不足5 d的病例)；

(2)双眼结膜充血(无渗出物)

(3)唇和口腔改变，口唇潮红、皲裂、杨梅舌、及咽部黏膜弥散性充血；

(4)多形皮疹；

(5)四肢末端改变：急性期掌跖发红、指(趾)端硬肿，恢复期指(趾)端甲床及皮肤移行处膜样脱皮；

(6)急性颈部非化脓性淋巴结大，常为单侧，直径>1．5 cm。

满足上述6项中5项及以上即可诊断。具备4项者，若二维超声心动图或冠状动脉造影发现CAA或冠状动脉扩张者也可诊断。

不完全川崎病缩写IKD

IKD的定义：具有发热t>5 d，仅有其他2项或3项临床特征，但心脏彩超或冠状动脉造影证明有CAA(多见于<6个月婴儿或>8岁儿童)；或仅有其他4项临床特征，但可见冠状动脉壁辉度增强(此种冠状动脉扩张少见)，同时除外其他发热性疾病口。

IKD最为常见的症状是发热，其他特征性的临床症状如肛周黏膜潮红脱屑、恢复期指端膜状脱屑及卡介苗接种处红肿等也有助于IKD的诊断。持续发热患儿出现诊断标准中的2项或3项，血小板异常升高，ESR升高、CRP升高时，应该及时进行心脏彩超检查，诊断上可以适当放宽标准，争取早期治疗，减少冠状动脉损害(CAL)的发生。有报道显示KD热程与出现CAL的频度和冠状动脉扩张的直径呈正相关，因此及时治疗控制热程对患儿是有益的。有些IKD的患儿不仅有冠状动脉受累，还呈现出独立于CAA的症状如心包炎、心脏传导系统异常、亚临床性心室功能障碍、轻度心室扩大等。

不典型KD(AKD)

诊断临床工作中，经常将IKD与AKD相混淆，其实二者所包含的含义不同。IKD主要是不能满足国际通用的诊断标准，即IKD除发热外一般只能满足3项，甚至1、2项主要条件；而AKD是指除有主要诊断标准包括的临床表现外，还伴有急性腹痛、腹泻、胸腔积液、蛋白尿、肾炎等其他临床症状。由于IKD和AKD发生不可逆转的或严重的冠状动脉病变的概率较完全型KD更高，因此早期诊断显得非常重要。

影像学诊断

KD的影像学诊断在早期诊断IKD和KD并发症方面有很重要作用。发热明显而临床症状不典型的患儿，如果超声心动图发现血管周围辉度增强、膨胀、冠状动脉未见逐渐变细则提示冠状动脉炎(CAA前表现)、左心室收缩功能降低、心包积液等要考虑IKD的可能。婴幼儿IKD早期损害冠状动脉，最早发病3 d可见冠状动脉扩张。<6个月的小婴儿发热超过7 d，有全身炎性反应表现但不能用其他原因解释的应行超声心动图和实验室检查辅助诊断。超声心动图对冠状动脉近段病变敏感性和特异性均较高，安全有效，是诊断KD患儿CAL的首选方法。

实验室诊断

KD和IKD在一般的实验室指标，如白细胞、ESR、血小板、CRP等方面均有异常，而且具有大体的一致性。

2004年AHA制定的实验室诊断标准：对于发热>5 d，仅有其他2项或3项临床特征时，需要评价其炎性指标，如CPR明显>3．0 mg／L伴或不伴ESR显著>40 ms／L，同时伴有以下指标：

(1)清蛋白≤30 g／L；

(2)贫血；

(3)转氨酶升高；

(4)发病7 d后血小板显著增多>450×109／L；

(5)KD急性期白细胞计数≥15×109／L，以成熟及未成熟粒细胞为主；

(6)尿中白细胞≥10个／HP。

当有3项或以上时，可以诊断为IKD，并可以在超声心动图检查之前开始进行IVIG治疗。

治疗

KD属于自限性疾病，大多预后良好，如不及时治疗，15％～25％的患儿可出现冠状动脉扩张，严重者可形成CAA并迁延数年。目前临床以抗感染、保护冠状动脉、防止CAA形成及预防心肌梗死为治疗目标。治疗方法以内科治疗为主，包括常规治疗、IVIG耐受型KD的治疗及KD并发症的治疗。手术治疗包括外科手术和介入治疗，主要用于严重的冠状动脉狭窄及心肌梗死等严重并发症。

1.常规治疗

目前KD的常规治疗方案为：IVIG（免疫球蛋白）+阿司匹林(aspirin，ASA)。KD急性期确定诊断后，口服肠溶ASA 30～50ms／(kg·d)，分2、3次口服，退热后调整为3～5 ms／(kg·d)；

在病程10 d内(多主张用6—9 d)及时进行大剂量IVIG(2 g／妇)单次或分2次静脉滴注。由于近年来IVIG+ASA的广泛应用，KD的严重并发症CAA的发病率降至5％以下，充分证明了

常规疗法在KD治疗方面的有效性。

ASA治疗ASA又名乙酰水杨酸，是非甾体类抗感染药物。作为治疗KD的基础药物，其兼有抗感染和抗凝的疗效。

ASA在大剂量时，主要表现为抗感染作用；小剂量时，表现为抗血小板凝集作用，ASA能抑制血小板环氧合酶的产生，阻断血栓素A：的生成，从而达到抗凝抗血栓的目的。故急性期应大剂量服用，如果过早减量会造成对炎性反应控制不佳及不能很好地预防CAA等并发症；而急性期过后根据病情应减为小剂量，发挥其抗血小板凝集和其预防冠状动脉血栓的作用。在KD急性期，国外通常以ASA大剂量[80—100 ms／(kg·d)]，而我国以中等剂量[30—50 ms／(kg·d)]，分2、3次服用。热退3d后根据病情及血常规和CPR的检测结果来调整剂量。疗程上，无冠状动脉并发症者服用6—8周，已累及冠状动脉的应用至冠状动脉恢复正常。

ASA耐受不良

ASA耐受不良即ASA三联征(ASA特异反应性、支气管哮喘、鼻息肉)，故应警惕这种由ASA诱导的哮喘。由于ASA激发试验是其耐受不良的金标准，口服激发试验是最敏感和最特异的方法，因此，对于怀疑有ASA过敏史的患儿在用药前应该进行激发试验。发生ASA不耐受时，可以选择的治疗方法：避免接触ASA，应用ASA脱敏疗法，使用白三烯受体拮抗剂或合成抑制剂、白介素拮抗剂及Ig E拮抗剂等。当不可避免要使用ASA时，则需采用ASA脱敏疗法。临床已经证实ASA脱敏疗法诱导ASA耐受是安全有疗效的，因此，有ASA不耐受患者可以先进行ASA脱敏治疗。

ASA抵抗

ASA抵抗是指应用ASA后未能有效控制心脑血管缺血事件的发生。据统计学调查，服用ASA的患者2年后心脑血管缺血事件再发的可能性为8％～18％。而且许多检测血小板聚集和活性的实验也证实，不同的患者在ASA治疗中存在差异。因此，如何解决ASA治疗失败已经成为临床治疗中所面临的问题。虽然目前仍然无统一的行之有效的方法来准确预测患者对ASA的反应性，但有几种方法可供选择，如传统上测定血小板聚集功能的比浊法、阻抗法、全血血小板功能分析法(PFA一100)、快速血小板功能试验(RPFA)、尿1 1一脱氢血栓素B2(11一DH—TXB2)的检测等。这些方法各有优缺点，而一般采用PFA一100、RPFA、尿1 1一DH—TXB2，但这均不是检验ASA抵抗的金标准。ASA抵抗尚无特异有效的治疗方法，但可以选择联用硫酸氢氯吡格雷(ADP受体拮抗剂)或双嘧达莫来提高疗效。

ASA不良反应

服用ASA的少数患者可能发生消化系统、血液系统不良反应等，如各种贫血、消化道出血、肝损害等。治疗初期应用中等剂量ASA 30—50 m S／(kg·d)，热退3 d后即改为3—5 mg／(kg·d)，同时加服双嘧达莫3—5 mg／(kg·d)，直至CAL消失。这样即可以减轻服用ASA带来的不良反应，也能起到治疗作用。胃肠道功能不佳者可以餐前服用刺激性小的肠溶性ASA，或新药铝镁匹林片Ⅱ，也可以联用奥美拉唑等质子泵抑制剂来治疗ASA引起的消化性溃疡。总之，临床医师应当在治疗期间及时行相关检查，如有不良反应发生应当立刻停药，同时提出相应策略，选择可替代药物。

2.IVIG的初始治疗

目前美国和日本推荐大剂量(2 g／k)一次静脉注射，可以有效降低CAL发生率。而IVIG的最佳使用时间是发病后第5—7天。国内有学者通过临床大样本、多中心回顾性分析发现，在IVIG治疗KD、减少CAL方面，以病程5～10 d使用IVIG1 g／kg×2次效果最佳；但考虑经济因素和大剂量IVIG存在潜在的风险，在病程10 d内使用IVIG 1 g／kg×1次亦是不错的选择。另外不规则使用IVIG者冠状动脉病变的发生率显著增高，不利于KD患儿的预后。

IVIG耐受型KD的治疗

IVIG耐受是指KD早期给予IVIG治疗36 h后，发热仍不消退(体温≥38．5℃)或者热退2—7 d后再次发热并伴有至少1项KD主要临床特征。约20％的KD患儿对IVIG耐受，而这些人有更高的发生冠状动脉异常的风险。首次使用IVIG时间是IVIG耐受的高危因素，以5—7 d最佳。很多文献中提到难治性KD这个概念，二者还是有所区别的。难治性KD诊断标准：IVIG以大剂量(2∥kg)冲击2次后，体温>38℃，CRP无改善，白细胞、中性粒细胞无改善，清蛋白低，血小板低或>900×109／L，心脏彩超示冠状动脉有炎性反应改变。因此，从病情发展和治疗顺序上讲，IVIG耐受型KD可包括难治性KD。相对于IVIG耐受型KD来说，难治性KD治疗起来会更加棘手，临床上常选择以下治疗方案。

IVIG再次输注的追加治疗

IVIG耐受的KD患儿首选治疗方案为大剂量IVIG(2 g／kg)再次输注的追加治疗，这样对同时合并CAL的IVIG患儿有很好的疗效。国外学者研究发现，白细胞、中性粒细胞比值、CRP和NT—pro BNP在IVIG反应正常的患者组中明显下降，而在IVIG耐受型患者组中仍然保持高水平，而通过多中心回归分析这些参数是独立不相关的，因此，对那些初次IVIG治疗后白细胞、中性粒细胞比值、CRP和NT．pro BNP仍然高的发热患儿应及早追加大剂量IVIG。

3.糖皮质激素(GCs)治疗

GCs可用于缓解KD急性期症状、顽固性发热或者高热复发者。既往研究表明，当经过2次

大剂量IVIG冲击治疗后仍然无法控制病情时，可以考虑给予GCs治疗。最新研究表明，KD急性期内患者体内氢化可的松水平降低，提示KD急性期在首次应用IVIG治疗之前应用GCs是有理论依据的。Okada等发现，对于存在IVIG耐受高风险的KD患儿，在使用首剂IVIG之前使用甲泼尼龙冲击疗法(30 mg／kg×1次)，再使用IVIG，其CRP、胆红素及肝素与仅用IVIG患者比较均下降，CAL发生率也明显下降，首次证实了甲泼尼龙+IVIG治疗方案是安全有效的，而且甲泼尼龙是可以用于KD的初始治疗。Kobayashi等的研究也证实泼尼松龙[2 mg／(kg·d)×15 d]+IVIG+ASA用于KD初始治疗时，可缩短热程，使炎性反应指标(CRP和细胞因子)下降更快，并可降低治疗无反应率和冠状动脉并发症。

4.其他

英夫利昔单抗(infliximab)

英夫利昔单抗，即抗TNF一仅的单克隆抗体，能够减少细胞因子介导的炎性反应，已经

在IVIG耐受型患者、皮质类固醇无效者甚至有严重CAL者中取得较好疗效，而且没有过多的不良反应。

阿昔单抗(abciximab)阿昔单抗为血小板表面糖蛋白Ⅱb／ma受体抑制剂，用于急性期及亚急性期巨大冠状动脉瘤的患者，在冠状动脉扩张的治疗中有较好的疗效。

伊纳西普

伊纳西普是一种TNF阻断剂，能结合TNF受体。伊纳西普在应用IVIG后立即分别以0．4 mg／kg和0．8 mg／kg的剂量应用于临床实验，结果表明其能稳定降温，且未使冠状动脉扩张，也未出现新的冠状动脉扩张。伊纳西普和英夫利昔单抗将来均有可能成为难治型KD的替代药物。

乌司他丁

乌司他丁属蛋白酶抑制剂，是从人尿中提取的精制糖蛋白，其可通过抑制中性粒细胞弹性蛋白酶、TNF及其他细胞炎症因子来保护脏器和内皮细胞，实现抗感染作用，而且可以抑制中性粒细胞、巨噬细胞及血小板的活性。目前乌司他丁是IVIG耐受或无反应时可选择的一线或二线用药，其剂量为3000～5000 U／(kg·次)，疗程为5～9 d，不建议作为一线药物或者单独用药。

他汀类

KD急性期会有血脂的异常，如高密度脂蛋白的下降等。Huang等认为短期(3个月)的他汀类药物治疗(如辛伐他汀，10 mg／d)可以明显降低CAL损伤KD患儿的总胆固醇和低密度脂蛋白水平，同时升高高密度脂蛋白。调整血脂至正常水平，对于有血管炎性反应和内皮细胞功能障碍的KD患儿无疑是有益处的，但远期疗效尚需进一步研究。Blankier等报道，在KD动物模型实验中，阿托伐他汀能阻止CAA进展的关键物质(TNF、基质金属蛋白酶9以及促弹性组织解离酶)，提示他汀类对于KD患儿的治疗可能是有效的。