结直肠癌FOLFOX方案的形成与发展

在甲酰四氢叶酸钙和 5-FU(氟尿嘧啶)联用的基础上加用不同剂量的 奥沙利铂(oxaliplatin, OXA) 所组成的一系列用于治疗结直肠癌的化疗方案称为 FOLFOX 方案。本文介绍 FOLFOX 方案的前身、FOLFOX4、FOLFOX6、mFOLFOX6、FOLFOX7。

1.FOLFOX 方案的前身

Mayo Clinic 方案和 DeGramont 方案是以 5-FU + LV(亚叶酸钙)为基础的 FOLFOX 方案的基础。这两种方案的不同之处是：Mayo Clinic方案中的 5-FU 和 LV 都是静脉推注，而 DeGramont 方案中的 5-FU、LV 则以静脉滴注为主。

1991.03-1994.04，De Gramont 教授对 448 例晚期大肠癌患者进行了随机分组对照研究，分为 A 组Mayo Clinic 方案，B组DeGramont方案，两组治疗一直进行到疾病出现进展，研究结果如下：

结果显示，DeGramont 方案比 Mayo linic 方案疗效高，且骨髓毒性、消化道毒性明显降低。自此，静滴 LV 全面取代推注的用法。

早在 2010 年，NCCN 指南里就已经删除了推注的 Mayo Clinic 方案。而 DeGramont 方案中添加奥沙利铂即就是下面介绍的 FOLFOX4 方案。

2.FOLFOX4 方案的形成

奥沙利铂 (Oxaliplatin) 是第三代的铂类药物，主要通过直接抑制 DNA 的合成来发挥抑制肿瘤的作用，在治疗大肠癌治疗中起重要作用。在 DeGramont 方案基础上加奥沙利铂 85 mg/m2，静脉滴注 2 小时，第 1 天，即得 FOLFOX４方案。

MOSAIC 研究是一项国际多中心随机对照Ⅲ期临床研究，共入组 2246 例Ⅱ、Ⅲ结肠癌的术后患者，随机分到 FOLFOX４方案组和 DeGramont 方案组，2015 年发表在 JCO 上的结果显示，经过9.46年的随访，两组的10年OS 为71.7%、67.1%，III 期患者获益更显著，10年OS分别为67.1%、59.0%。

研究结果表明 FOLFOX4 显著改善患者无病生存期(DFS)，通过降低辅助化疗后前 3 年内的复发率并转化为长期的OS获益。

3. FOLFOX6、FOLFOX 7 方案的形成

后面在 FOLFOX4的基础上，把 LV 两日的推注量合并到第一日，5-Fu 推注的次数从２次减到１次，并将连续静脉滴注的 5-Fu 总量提高到 2.4～3.0g/m2，持续 48 小时，得到 FOLFOX６方案(L-OHP+sLV5FU2)。通过减少5-Fu 推注的剂量及次数来减轻中性粒细胞降低的发生。

为了进一步提高疗效，在 FOLFOX6的基础上，加大奥沙利铂的剂量至每次 130 mg/m2，即得 FOLFOX7方案，同样是每2周重复一次。FOLFOX4、FOLFOX6和FOLFOX7方案的奥沙利铂剂量不断增加(85mg/m2、100mg/m2､130 mg/m2)(如下图 1)。

4. mFOLFOX6 方案的形成

后来就变成一种叫 mFOLFOX6(改良的 FOLFOX6)。现在临床上mFOLFOX6就是 FOLFOX4跟 FOLFOX6结合体，所以有人把它称作“FOLFOX4 to 6”。

众所周知，奥沙利铂的毒性主要是骨髓抑制及外周神经毒性。晚期肠癌病人都是长期用药(至少 12 个周期)，大剂量用奥沙利铂的毒副作用较大，很多病人不能耐受。因而 mFOLFOX6 中把奥沙利铂的剂量从标准的FOLFOX6每平方米100 mg减到了 FOLFOX4里标准的 85mg，而 5-FU 的使用方法仍然保持了FOLFOX6的方法。

目前 NCCN 推荐 mFOLFOX6 方案是治疗结直肠癌首选方案。我们医院治疗结直肠癌术后辅助化疗及晚期大肠癌的化疗方案也同样是 mFOLFOX6：一方面疗效可观，病人对骨髓抑制、消化道反应等毒副作用耐受性较好；另一个方面 2 周方案的 FOLFOX 方案减少病人的住院时间及费用，患者治疗的依从性增加。

5.文中涉及的方案