CDKL5宣教知识

确诊为CDKL5综合征对孩子而言是成长道路上的一重大挫折，对整个家庭来说也是相当艰难的时刻。在中南大学湘雅医院小儿神经专科，我们诊治和随访了大量此类患者，深深感受到了患者家庭的焦虑和诊治需求。因此，我们将致力于建立这个平台来传递CDKL5的基础知识和前沿进展，并为患者家庭交流沟通提供平台。

在这里，您可以获得知识、结交朋友；在这里，您可以分享您和孩子成长奋斗的故事；在这里，我们会定期更新知识和解答问题；在这里，我们将为每一名患儿有针对性地制定治疗方案，并持续跟进不断优化诊疗过程；我们会专注于临床研究，服务于家庭，在这条荆棘的道路上与您携手前行。

为了孩子健康，为了让他们拥有美好的未来，欢迎您加入CDKL5综合征大家庭。

1.什么是CDKL5？

CDKL5为类细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶5基因的简称，定位于Xp22.13，基因组坐标为ChrX：18,425,604-18,653,628，包含21个外显子，编码1030个氨基酸，编码的蛋白广泛分布在所有组织中，脑，胸腺和睾丸中表达水平最高，在神经元细胞内CDKL5主要位于细胞核中，参与树突极化、轴突生长、脊柱形成，是大脑发育的必须蛋白。

CDKL5模式图

2.什么是CDKL5综合征？

CDKL5综合征是2004年首次被提出，是由于CDKL5基因突变导致的一系列神经系统症状，包括癫痫发作、发育迟滞、自闭症、肌张力低下、厌食症、脊柱侧凸畸形、喂养困难、手失用、语言落后等临床表现。近十年来CDKL5常被人们同Rett综合征、癫痫脑病联系在一起。目前CDKL5基因突变所致神经系统疾病均被统称为CDKL5综合征。其遗传学方式为X染色体显性遗传（XD），发病人群主要为女性患儿，但男性患儿不能排除该病。

3.CDKL5综合征具体临床表型有哪些？

2003年Kalscheuer等人在2例女性婴儿痉挛患儿中分别发现t(X;7)(p22.3;p15)、t(X;6)(p22.3;q14)，上述易位导致CDKL5异常表达，2004年Weaving等人在一对诊断为婴儿痉挛的双胞胎姐妹中发现CDKL5c.183delT，导致CDKL5编码在第75位氨基酸提前终止，2006年Bienvenu and Chelly首次在不典型RETT综合征中发现CDKL5突变。下面对CDKL5综合征具体表型进行阐述：

1）早发型癫痫脑病2型（EIEE2）：早发性癫痫脑病（EIEE）是指于新生儿或婴儿早期发病的一类癫痫，其频繁的癫痫发作与痫样放电对大脑发育和成熟极为有害，严重影响婴幼儿的认知功能及感觉和运动发育。随二代测序技术的快速发展，越来越多单基因被发现与癫痫脑病发病相关，OMIM数据库上目前与EIEE相关的单基因已有56种，如CDKL5、KCNQ2、STXBP1、SCN1A等，目前将CDKL5所致EIEE定义为早发型癫痫脑病2型（EIEE2）。EIEE2是CDKL5综合征的核心临床表型，CDKL5基因突变率在癫痫脑病女性患者中可达8%-16%,在男性患者中可达5.4%，同时CDKL5突变可以解释10%婴儿痉挛（早发型癫痫脑病的常见类型）患者的病因。Bahi-Buisson等人研究表明CDKL5致癫痫脑病的癫痫发作可大致分为3个阶段：（1）生后数周出现、反复发作的强直发作，间期脑电图正常；（2）逐渐发展至婴儿痉挛，发作间期脑电图示高度失律；（3）最后发展为难治性强直、肌阵挛发作。同时可合并有严重精神运动发育迟滞如竖头不稳、不会说话等，常有肌张力低下的表现。

2）早发癫痫变异型Rett综合征：2006年Bienvenu and Chelly首次在不典型RETT综合征中发现CDKL5突变，除了有典型Rett综合征的临床表现如精神运动发育倒退、手刻板动作、手失用、自发微笑、进展性小头畸形等，该类患儿多在出现精神运动发育倒退前已有癫痫发作，被归为早发癫痫变异型Rett综合征。

3）其他表型：除上述两种常见表型外，目前在Lennox-Gastaut综合征（LGS）、类Angelman综合征（类AS）、自闭症等患儿中也可见CDKL5突变。LGS是药物难治性癫痫脑病，好发于3-5岁儿童，目前已知致病基因有18个，如CDKL5、ALG13、CACNA1A、CHD2等。Angelman综合征（快乐木偶综合征）是指由于大脑中UBE3A表达缺乏引起精神运动发育迟滞，癫痫，共济失调，过度运动，语言缺乏为主要临床表现的一类综合征，但在临床上有接近10%的患者有AS的临床表现，却不伴UBE3A突变，被称为类AS，在这类患者中发现有CDKL5基因突变，同时伴随早发癫痫变异型Rett综合征临床表现。类似的报道在自闭症患者也存在，近年来在青春期早熟的患儿中也有CDKL5基因突变的报道。

4.是否还有其他病人？

随着基因诊断的进步，越来越多的CDKL5综合征被诊断，至今国内外确诊患者已经超过两百例，目前国内已知的相关网站有湘雅医院儿童遗传性癫痫病友会，除了此网站外我们还组建了微信群、论坛，为大家咨询及交流经验提供平台，你们可以注册账号或加入微信群，分享你们的故事；国外也有相关网站（http://curecdkl5.org/news/category/cdkl5-research-ID-4、http://www.supporting-cdkl5.co.uk/）可供浏览。

5.如何诊断CDKL5综合征？

目前CDKL5综合征的诊断依赖于临床特点及分子遗传学检测。

临床特点：

1）癫痫起病年龄早，多在生后数小时或数天内，发作形式多为部分性发作、强直发作、肌阵挛发作，大多数患者有痉挛发作，首次脑电图检查常正常，出现痉挛发作后脑电图可表现为高度失律；

2）有类似Rett综合征表现如自闭症、手失用、语言发育落后；

3）有严重发育落后，如3月不能竖头，不会追光追物，6月不能独坐，7月不能抓物，对外界反应差；

4）部分患儿有睡眠障碍、喂养困难、消化功能障碍；

5）患儿常有肌张力低下、足小、小头畸形表现；

分子遗传学检测：

取患儿外周血提取DNA，通过分子遗传学诊断（二代测序或全基因组CNV检测）二代测序的方法检测是否存在CDKL5突变或CDKL5缺失，若存在变异，需进一步行父母基因验证，根据结果判断该变异来自父母还是新生突变，有些机构可通过提取唾液中的DNA进行检查；基因检测是该病诊断的金标准，但基因检测结果正常不能排除该诊断，异常结果需经具备遗传学知识的专业人士解读后方可诊断。

6.预后：

CDKL5综合征患儿临床表现严重程度与突变位点、突变形式等密切相关，如大多数位于2-12号外显子的突变更为严重，19-21号外显子的变异被认为非致病性或轻度致病性突变。预后与临床表现严重程度密切相关，同时该类患儿需积极抗癫痫治疗同时需细心护理，未规律用药及积极治疗患儿常因癫痫持续状态、肺部感染等疾病早夭，癫痫症状控制后患儿智力发育可出现进步。

7.我可以做什么？

1）学习知识

孩子一旦患病，家长肯定是着急又心疼。正所谓关心则乱，癫痫不同于其他普通疾病，为了更好的帮助孩子，我们要学习癫痫相关知识，在诊疗过程中积极配合医生，才能更好地让孩子早日康复。

2）理性就诊

在临床上，癫痫的病因表现往往是多样化的，治疗过程复杂又困难。因此，癫痫的治疗不仅仅要求医生采用先进的治疗方法，同时也对病患家属提出了更高的要求。如果家属对癫痫知识了解很少，那么就很容易相信偏方，或者失去信心，甚至造成误解产生医患矛盾。幸运的是，我们有一群具有奉献精神的专业的医生和研究人员，只要我们相信科学、相信医生，理性就诊一定可以战胜病魔。

3）加入我们

癫痫虽然是小儿神经科最常见的疾病之一，但是特殊致病基因导致的癫痫脑病报道数目少如CDKL5综合征、KCNQ2-EOEE、PCDH19-相关癫痫等，其发病率低，属于罕见病，需要大家一起努力，贡献自己的宝贵经验，帮助自己的同时也帮助他人。

8.常见问题解答

1）我的孩子诊断为CDKL5综合征，这会给我们的生活带来怎样的影响？

CDKL5综合征多数患儿在生后数月内即出现抽搐，常常合并严重精神运动发育迟滞，同时可出现类似Rett综合征的表现如语言能力丧失，手部功能失用，重复刻板动作，也可出现睡眠障碍、过度通气、脊柱侧弯等现象。

大多数CDKL5综合征患者在日常生活的各个方面都需要家人最大化的帮助，如喂养，洗浴，穿衣，如厕以及喂药。患儿不能自主活动，需要家人抱、背、扶，休息时调整姿势，更换口水巾。家人需要知道如何设置语音设备如手机或MP3，全天播放音频用以培养孩子的语言能力。家长也需要了解如何找到适合的专家，合适的疗法，寻找合适的学校或者活动，并且为孩子提供特殊设备。

家长需要用心去处理疾病，以及它给家庭带来的影响。尽管目前我们无法根治CDKL5综合征，但是我们可以一起面对。诚然，我们要尽一切努力去做到最好，同时也要意识到目前医疗水平的不足。湘雅医院收集了上千位家长、护师、专家的意见，全力改进现有治疗及护理，与您一块共创孩子的明天。

2）宝宝的基因突变意味着什么？

血样基因检测出CDKL5突变可以为诊断提供依据，但确诊CDKL5综合征仍然要考虑患儿是否有相应临床表现和病史。

同时因为CDKL5综合征具体表型复杂，与RETT综合征等疾病的临床表现之间存在交叉重叠部分，因此在部分高度怀疑CDKL5综合征患儿但未检测到该基因突变者需进行MECP等基因检测。

3）孩子的突变类型会决定他/她的临床特征（症状）吗？

任何疾病的病情都有轻重。就目前医疗水平来说预知个人的病情症状轻重程度有一定难度。目前研究表明，孩子的突变类型、突变位点会影响疾病的严重程度，如位于C端的突变常比N端突变临床表现严重，但是即使是同一突变在不同患者中临床表现会存在差异。

4）如果这是遗传性的，是否意味着我的下一个孩子也会有CDKL5综合征？

CDKL5综合征的遗传方式为X连锁显性遗传，大多数患者均为新生突变，再生育出现CDKL5综合征患者的几率很小，如果患者基因突变来自父母，请向有经验的遗传学家咨询。

5）其他家庭成员需要接受基因测试吗？

在孕育下一个孩子之前，父母双方应当接受胚系突变的基因测试。如果母亲携带有突变基因，其表型正常的女儿可能为无症状携带者，应在其生育年龄时接受相关基因检测。对于家族中其他成员来说，相关的产前检查可以考虑。这些检查的必要性请咨询有经验的遗传学家。