原发性肝癌的外科治疗进展

Progress in Surgical Treatment of Primary Liver Cancer

李洪光

自1888年Langenbuch为肝脏肿瘤患者施行首例肝切除术后,肝脏外科至今已有一百多年历史。我国的肝脏外科经历了20世纪50年代的大肝癌的规则性切除,60年代的肝移植,70年代的小肝癌的局部切除,80年代的复发肝癌的再切除和肝癌的二期切除,90年代确立的肝癌综合治疗以及21世纪的肝癌转移、复发的防治研究阶段。肿瘤的早期发现和以手术切除为主的综合治疗大大提高了肝癌患者的生存率,手术切除仍是获得长期生存的最重要手段。随着肝脏解剖学的发展、影像学技术的进步、术中超声的应用、肝储备功能评估方法的改进、围手术期处理的完善、手术技术的进步以及手术器械的发展,使肝切除手术的死亡率和术后并发症发生率大大降低。近年来,微创观念和微创外科技术的兴起以及肝移植特别是活体肝移植(LDLT)的蓬勃开展,对传统的肝切除术造成巨大冲击,也因此促使了肝切除术的不断发展、丰富和完善。如何安全、彻底地切除肝脏病灶,同时保留充足的功能性肝组织,成为外科医师面临的新挑战^[1,2]。

1 手术适应证的相对扩大

以往不可切除的肝癌,当患者一般情况较好,无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变,肝功能正常或仅有轻度损害,按肝功能分级属Child-Pugh A级;或肝功能分级属B级,但经短期护肝治疗后肝功能恢复到A级、肝储备功能基本在正常范围及无不可切除的肝外转移性肿瘤,也可作姑息性肝切除。多中心临床研究表明,减瘤手术不仅不会加剧肝癌的扩散生长,而且有利于改善患者全身状况,便于下一步序贯性综合治疗,可延长患者较高质量的生存时间。姑息性肝切除适应证主要包括:①3～5个多发性肿瘤,超越半肝范围者,作多处局限性切除;或肿瘤局限于相邻2～3个肝段或半肝内,影像学显示无瘤肝脏组织明显代偿性增大,达全肝的50%以上。②位于肝中央区(肝中叶或Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ段)肝癌,无瘤肝脏组织明显代偿性增大,达全肝的50%以上。③肝门部有淋巴结转移者,如原发性肝脏肿瘤可切除,应作肿瘤切除,同时进行肝门部淋巴结清扫;淋巴结难以清扫者,可术中行射频消融、微波、冷冻或注射无水乙醇等,也可术后进行放疗。④周围脏器(结肠、胃、膈肌或右肾上腺等)受侵犯,若原发性肝脏肿瘤可切除,应连同受侵犯脏器一并切除;远处脏器单发转移瘤(如单发肺转移),可同时作原发性肝脏肿瘤切除和转移瘤切除术。⑤原发性肝癌合并门静脉主支和(或)主干癌栓,作姑息性肝切除,门静脉切开取栓和插管术,以后作门静脉灌注化疗和经导管肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE);若作半肝切除,可开放门静脉残端取癌栓,不必经切开门静脉主干取癌栓;如癌栓位于二级以上门静脉分支内,可在切除肝脏肿瘤的同时连同该门静脉分支一并切除;合并腔静脉癌栓时,可在全肝血流阻断下,切开腔静脉取癌栓,并同时切除肝脏肿瘤。⑥原发性肝癌合并胆管癌栓时,这种患者有阻塞性黄疸,故不能完全根据肝功能分级,应强调患者全身情况、白蛋白与球蛋白比值(A/G)、凝血酶原时间等。癌栓位于左肝管或右肝管、肝总管、胆总管,癌栓未侵及健侧二级以上胆管分支,适合作姑息性肝切除、胆总管切开取癌栓、T管引流术,以后可作灌注化疗;若癌栓位于二级以上小的肝管分支内,可在切除肝脏肿瘤的同时连同该肝管分支一并切除,不必经切开胆总管取癌栓;若术中发现肿瘤不可切除,可在切开胆总管取癌栓术后,术中作选择性肝动脉插管栓塞化疗。

2 手术技术的改进

2.1 血流阻断技术

当肿瘤巨大、位于肝脏中央或靠近下腔静脉及肝静脉时,常规手术的主要危险是可能撕破肝后下腔静脉或肝静脉发生大量失血及空气栓塞。肝血管隔离可防此并发症。肝血管隔离的要点是确切控制下腔静脉的腹膜后分支,此时除了阻断入肝血流,还需要同时阻断出肝血流,使肝脏血管与体循环隔离。Huguet提出的全肝血流阻断,即阻断第一肝门的同时阻断肝上、肝下下腔静脉,阻断了入肝和出肝的血流,因此,切肝手术野基本无血,又称无血切肝术。其要点是:确切控制下腔静脉的腹膜后分支如右肾上腺静脉、膈静脉及肝门部众多细小侧支血管,若控制不完全或第一肝门阻断不完全,切肝出血量甚至较未行阻断者更多。全肝血流阻断时因阻断前大量晶体溶液的输入及阻断肝上下腔静脉时若不慎损伤右膈神经,可导致术后肺部的并发症;另外,术中体循环的不稳定及肾血流回流受阻还可引起肾功能障碍。阻断肝十二指肠韧带时,应注意有无异位左肝动脉(来自胃左动脉);肝下下腔静脉应在高位阻断,即在右肾上腺静脉汇入下腔静脉以上平面阻断;肝上上腔静脉分离清楚,绕过一吊带,当有巨大肿瘤时,显露肝后下腔静脉侧壁往往较困难。在下腔静脉上、下方钳夹的两把止血钳至关重要,要求两个钳尖要对拢以将下腔静脉血流隔离。全肝血流阻断时限以30 min为宜,对于无肝硬变的患者,一次持续阻断可达到90 min,若估计阻断时间达到120 min时,建议术中应用UW肝保存液低温灌注。Elias等^[3]创造的保留腔静脉开放的改良全肝血流阻断,只阻断主肝静脉而不阻断下腔静脉,具有可行性和安全性好的特点,因为它可较好地维持血流动力学的稳定;根据所切除肿瘤的位置可阻断相应的肝静脉,从而可以部分阻断肝血流;由于没有阻断腔静脉,有利于行间歇性肝血流阻断而不引起明显的血流动力学波动。缺点是解剖难度较大,可能会在切肝前损伤肝静脉或健侧的肝静脉,当然这些缺点都可通过充分游离肝脏及肝静脉和腔静脉的良好暴露而避免。采用此法,必须对肝静脉的解剖和肝脏的解剖非常熟悉,同时应具有一整套熟练的肝脏游离方法,特别是肝短静脉的离断与处理方法^[4]。

总之,肝切除中采用何种血流阻断方式,与患者一般情况、肿瘤位置与大小、是否累及下腔静脉与肝静脉、是否合并肝硬变以及手术者的经验和习惯密切相关。绝大多数局限于半肝内的肿瘤都可在半肝血流阻断下切除;超过半肝的肿瘤或跨在两半肝的肿瘤切除才用全肝血流阻断方式;累及肝后下腔静脉和(或)肝静脉,或靠近第二、三肝门肿瘤的手术才用不阻断下腔静脉的全肝血流隔离法。

2.2 Belghiti肝脏悬吊术

2001年,法国学者Belghiti等^[5]首先提出用肝脏悬吊技术(1iver-hanging maneuver)来帮助控制肝断面深部的出血。该技术的要点是仔细分离第二肝门,充分显露肝右静脉、肝中静脉和肝左静脉之间的肝上静脉间陷窝,尽可能地向下游离肝上静脉陷窝;向左上方牵开肝十二指肠韧带,显露肝下下腔静脉,下腔静脉正前方为无血管区,宽10 mm,而其两旁则存在多支肝短静脉,沿其前壁正中小心切开脏层腹膜,用长血管钳向肝上静脉陷窝方向分离,或从肝上静脉陷窝向下分离,形成肝后隧道,如肝后间隙隧道过长,可从右侧将肝脏游离,离断最下方数支进入尾状叶的肝短静脉,缩短此隧道的距离;然后用止血钳牵引8号导尿管穿过肝后隧道,环绕肝脏,备阻断用。此悬吊法能有效阻断左、右半肝之间的交通支,缩短切肝时间,预防大静脉损伤,但未能明显减少术中出血,原因是术中未阻断回流的肝静脉。若将肝静脉阻断与肝脏悬吊法联合使用,能有效减少术中出血,缩短住院时间,术后肝功能恢复快。悬吊法和肝静脉阻断联合使用,有以下优点:①由于切肝时已控制肝静脉血流,使肝切除区域的门静脉、肝动脉及肝静脉血流全部阻断,能减少切肝时的出血量,尤其是减少肝静脉返流创面出血;②可防止肝静脉破裂引起的大出血和空气栓塞;③避免下腔静脉阻断导致的全身血流动力学紊乱;④由于此法将肝脏同下腔静脉分离,断肝过程中不必担心损伤下腔静脉,使手术操作更快;⑤肝中静脉主干能够得到更好的显露,可以紧贴肝中静脉主干安全地完成半肝切除,不仅避免了肝中静脉主干的损伤,而且保证了肿瘤切除的彻底性;⑥在绕肝带的帮助下,不仅阻断了左、右肝之间的交通血流,而且能保证断肝能在最薄、最小的界面进行,有效预防肝短静脉损伤。该方法特别适合解剖性左、右半肝切除,但悬吊式半肝全血流阻断在操作上有一定的难度,对肿块侵犯第一、二肝门或严重的静脉曲张者应慎用该方法。

2.3 前入路切肝术

当肿瘤巨大、紧密粘贴甚至侵犯膈肌或相邻器官时,或中央型肝脏肿瘤,肿瘤基底部紧贴或侵犯下腔静脉及主肝静脉、门静脉及其主要分支,术野显露极为困难,侧支循环又极丰富,按常规方法切肝常可造成凶猛的以致于不能控制的出血,强行分离紧密粘连或受侵器官,常难完整切除肿瘤,易致肿瘤组织残留或脱落种植。一种先切断肝脏,再分离粘连和切除受累相邻器官和组织的手术,称为前入路肝切除术,手术过程正好与常规肝切除术相反,又称逆行肝切除术。肝脏解剖的发展和超声刀等先进手术器械的使用,为前入路肝切除术的安全提供了保证。前入路法的主要操作方法如下:①解剖第一肝门,沿肝门板和Glisson鞘间隙分离出左右肝蒂,选择性放置阻断带,沿肝脏叶间裂或段间裂自肝膈面向下离断肝实质直至肝后下腔静脉,所有肝实质内的小血管和小胆管均予以结扎;如解剖肝蒂困难,可通过肝十二指肠韧带放置阻断带;切肝过程可在B超引导下进行。②需要切除的肝脏经膈面向后分离至下腔静脉前壁,最后切断肝静脉,待切除的肝叶完全没有了血运,再分离、切断肝脏周围韧带。前入路肝切除术的适应证为:①肝脏肿瘤巨大或与膈肌广泛粘连,显露不良易致不能控制的大出血者;②肝脏肿瘤与邻近器官如胃肠道、肾上腺、肾脏广泛紧密粘连;③肝脏肿瘤覆盖第一肝门并有粘连但未侵犯门静脉与胆管主干;④累及下腔静脉的中央型肝脏肿瘤;⑤特殊部位的肝脏肿瘤如尾状叶。其主要优点是:①肝切除过程中减少对肿瘤的挤压翻转,减少肿瘤血行转移及脱落种植转移;②增加手术切除率,对于膈肌、胃肠道及其周围组织广泛浸润粘连者可先切除肿瘤,再处理粘连和受侵器官;③减少术中引起大出血和空气栓塞的机会及因旋转肝脏引起的肝脏缺血;④对一些肝硬变患者可不阻断出、入肝血流,最大限度地保护术后肝功能。实践证明,该术式有其重要的临床应用价值,随着手术者技术的完善和熟悉,前入路切肝术有着广阔应用前景。逆行切肝使得用常规方法不能切除的肝脏肿瘤获得了手术切除机会,使肝脏外科医生切除难切性肝脏肿瘤,真正实现了肝脏外科手术无禁区。前入路切肝要求术者具有熟练的肝切除技术,能较准确地判断肝内大血管走向并有很好的耐心,方可能达良好的效果。

2.4 肝断面的处理

肝切除断面的形成基于肝切除时肝实质离断操作方法和肝实质离断平面的肝内管道系统结构的处理方式。肝断面处理不当易导致切除术中、术后出血和漏胆。良好的肝切除断面处理不但可迅速控制肝创面的出血和渗血,减少术中出血量,降低手术死亡率和术后并发症发生率,而且可减少术后肝创面的渗血和渗液,肝断面的出血、胆汁渗漏主要来源于离断的肝内管道系统结构。一般的钝性器械分离法、钳夹法、指捏法等操作手法对于径小、壁薄的肝内细小管道结构,难以达到清晰显露和妥善处理。随着外科手术器械的发展和LDLT手术的开展,一些精细的断肝器械被应用到常规肝切除术,如:①超声吸引器(CUSA),其基本原理是超声频率发生器使金属刀发生机械振荡,使组织内的水分汽化,细胞崩解,组织被切或凝固,其优越性主要在于同时完成切割和凝血,组织损伤小,极少有烟雾和焦痂,离断肝实质可使肝内管道结构骨骼化,再仔细处理管道。②水刀,通过其特有的压力发生系统对水压进行精确控制,使水流通过高压导管到达喷嘴,形成细小的高速水束使人体组织结构发生膨胀,较软的实质性组织在较小的压力下即可被分离,而血管、胆管、淋巴管、神经等可以不受损伤地保留下来或另行处理,利用水刀可以对组织进行精细的解剖和对一些管道的确切结扎,从而减少胆瘘等并发症。③Tissuelink通过生理盐水作为电子耦合媒介作用于肝组织,在离断肝实质的同时达到凝固止血效果。④Tepetes等^[6]报道新近改良的组织凝集束切割器(Ligasure Atlas Device)可以同时切开肝组织和闭合肝断面的小血管和胆管,动物实验证明可以安全闭合6 mm以下的动脉和12 mm以下的静脉。精细的肝断面处理,一般来说,对于肝实质断面上小于2 mm的门静脉和肝静脉可直接电凝离断,直径2 mm以上的管道结构均在骨骼化显露基础上分离结扎再离断,5 mm以上管道结构残端需要采用5-0或6-0 Prolene线妥善缝闭。肝断面上的点状出血或胆汁渗漏可采用细线缝扎或电凝烧灼,肝窦的渗漏采用氩气喷凝,最后达到清晰、平整的肝切除断面直接敞开,不需要任何组织或生物胶喷涂覆盖。

目前,国内大的肝脏外科中心都已经逐渐实现“精准肝切除”。

3 微创观念和微创手术

微创观念是在达到根治性切除的同时最大限度地保存健康肝组织,并使其对机体的创伤降至最低,以往小肝癌的局部切除和大肝癌的降期后切除都是微创观念的体现,其核心是既消灭肿瘤又最大限度地保存机体。在传统的肝脏外科,微创观念则主要表现在如何减少术中失血和输血,缩短肝门阻断时间,减少对肝功能的损害,具体在技术上应解决以下问题:如何准确定位切除范围,如何解决术中出血与阻断入肝血流这对矛盾,如何掌握既快又精细的断肝技术,以及如何保护残肝良好的入肝和出肝血流,最大限度保存残肝量。目前主张应用CUSA或水刀仔细施行断肝,确切结扎、缝扎肝断面脉管,尽量不阻断肝血流,使断肝对肝功能的影响降至最低。

广义的微创治疗包括经皮或术中射频消融、微波治疗、冷冻治疗、经皮瘤内乙醇注射、激光消融等。若适应证选择得当,肝癌的局部治疗疗效可和手术媲美。狭义的微创外科主要指腹腔镜下肝切除术,腹腔镜下肝癌切除具有手术创伤小、患者疼痛轻及术后恢复快的优势,而其在治疗肿瘤的远期疗效与开腹手术相当,认为主要与术中应用腹腔镜下超声肿瘤定位、未直接接触肿瘤、操作轻柔、对肿瘤无明显挤压、无肝门阻断所致的再灌注损伤、使用取物袋取出标本等因素有关。腹腔镜下肝切除不仅要求术者有熟练的切肝技术,而且与腹腔镜器械的发展密切相关。在病例选择恰当时,腹腔镜肝切除是安全、可行的,随着肝脏外科和腹腔镜外科技术的进步及相应手术器械的发展,腹腔镜下肝切除是未来肝脏外科发展的趋势^[7]。

4 肝移植的争议和发展

肝癌的外科治疗中,肝移植术和肝切除术都是重要的治疗手段,应该说,肝移植是对肝功能失代偿的较早期肝癌及复发性肝癌外科治疗的一种重要补充。肝癌发现时绝大多数已失去根治性切除的机会,原因多为肝脏代偿功能差,肿瘤多发无法手术切除,而肝移植可将肝硬变、乙型肝炎、癌灶及癌前病变一并去除,不仅去除了“种子”,而且消除了“土壤”。对于具体的肝癌患者,究竟行肝切除还是肝移植,目前仍然是值得探讨的问题。一般的共识是:肝功能良好代偿的可切除肝癌倾向于行肝切除术;肝功能已经失代偿的早期肝癌倾向于行肝移植术^[8]。为肝癌患者施行肝移植术,既要着眼于开拓肝癌治疗的新途径,又必须对患者预后、经济状况及家庭情况进行合理而全面的考虑和衡量,对于LDLT,还必须考虑伦理学问题。肝癌肝移植的适应证问题一直是争论的热点。1996年意大利的Mazzaferro等^[5]提出Milan标准，即单个肿瘤直径≤5cm，多发肿瘤≤3个，且最大直径<3cm。Milan标准已成为国内外较普遍接受的肝癌受体筛选标准。然而在应用中发现，Milan标准过于严格，部分患者会因此失去治疗机会。2000年Marsh等^[6]提出Pittsburgh标准，该标准不考虑肿瘤大小的限制，选择受体根据血管侵犯、淋巴结转移和远处转移情况。Pittsburgh标准的不足之处是术前需要组织学检查^[7]，2001年Yao等^[8]提出了UCSF标准，即单个肿瘤直径≤6.5cm，多发肿瘤≤3个，且最大直径≤4.5cm，所有瘤体直径之和≤8cm。UCSF标准扩大了肝移植的适用证，使原来一些被Milan标准排除在外的肝癌患者能够获得肝移植机会。近期樊嘉等^[9]提出上海复旦标准，即单个肿瘤直径≤9cm，或多发肿瘤≤3个，每个肿瘤直径均≤5cm,所有瘤体直径之和≤9cm，无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移。此标准扩大了单个肿瘤直径和肿瘤直径总和，强调无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移。疗效与Milan标准相似^[7]。

Milan和UCSF标准基础上适当放宽对肿瘤大小的限制,提出“上海复旦标准”,即单发肿瘤直径≤9 cm,或多发肿瘤≤3个且最大肿瘤直径≤5 cm、全部肿瘤直径总和≤9 cm,无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移,按照这一标准筛选肝癌肝移植病例,“上海复旦标准”与Milan标准、UCSF标准的3年总体生存率、无瘤生存率和复发率差异均无统计学意义^[9];最近,Mazzaferro等^[10]在Milan标准基础提出了“Up-To-Seven”标准。这些标准在不降低术后生存率及无瘤生存率的情况下,扩大了肝癌肝移植的适应证范围,能使更多的肝癌患者从肝移植中受益。

近年来,尸体供肝的相对缺乏和等待肝移植的受体的增加,LDLT在一定程度上拓展了供体的来源,但除了手术本身带来的供、受体的风险外,还有两个问题需要加以特别关注:一是手术指征,多数学者主张LDLT的指征应与尸肝移植相同;二是时机,由于受体为缩短等待供肝时间,会导致部分适合于全肝移植者转而被行LDLT。由于目前缺乏LDLT对治疗肝癌的确切疗效,缺乏与其他治疗方法如肝切除、全肝移植、微创治疗等的疗效比较,也由于肝癌术后的复发和转移,故对晚期肝癌行LDLT必须十分慎重。

肝癌行肝切除术及肝移植都面临最大的难题,即术后的复发和转移,复发和转移涉及肿瘤本身的生物学特性、患者机体的免疫功能、手术操作的手法、围手术期的处理、术后抗复发治疗等诸多问题,移植还面临着机体免疫和抗排斥药物的问题。临床的疗效依赖于转移、复发的基础和临床研究,一方面要加强复发、转移的分子生物学研究,同时也要在循证医学指导下开展临床随机对照研究,以明确不同治疗方法的确切效果。肝癌切除和肝移植术后复发和转移的研究是目前研究的热点,在高通量的基因组蛋白组学基础上,其分子机理将被逐渐阐明,目前最热点的分子靶向治疗或许是治愈肝癌的希望。

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