脑起搏器(DBS)治疗帕金森病的手术时机选择

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)，是一种常见的神经系统变性疾病，主要以静止性震颤、肌肉僵硬、运动迟缓、步态姿势异常为主要临床特征。目前发病原因仍不清楚。尽管帕金森病属于慢性疾病，但是疾病会缓慢进展，病情逐渐加重，到晚期阶段治疗相当棘手。

帕金森病早期主要以左旋多巴为主的药物治疗。然而，对于中晚期帕金森病，由于疾病本身的进展，也有药物副作用、运动并发症发生，病情重而复杂，单靠药物治疗很难凑效，因此需要采取综合性治疗方案，即脑起搏器(DBS)手术，术后再配合药物、康复运动和照料护理，以减轻病人的痛苦，提高生活自理能力。否则会导致病人生活不能自理，跌倒、卧床不起、肺炎等并发症的发生，最终危及生命。

脑起搏器(DBS)手术，属于微创手术，风险小、并发症少，已成为中晚期帕金森病治疗的主流，其治疗效果已得到国际认可，并被美国、中国、欧洲各国纳入帕金森病的治疗指南。脑起搏器(DBS)治疗中晚期帕金森病(PD)取得了良好疗效，其关键因素有很多，包括：明确的PD诊断；正确的DBS靶点的选择和精确的电极植入；合适的程控和药物调整，其中DBS手术时机的选择尤为重要。

一、脑起搏器(DBS)手术时机的起点

对于DBS手术时机的起点，目前国际上没有统一的定论。目前国际上有7个关于DBS的随机对照研究，其中5个研究的入选标准是针对中晚期PD患者：

Francem筛选了2002-2005年间的中晚期PD患者，入组标准：

①原发性PD；②对左旋多巴有反应性；③关期H-Y≧2级；

④药物治疗下持续功能障碍性运动波动和异动，每天严重运动障碍3小时以上；

⑤稳定药物治疗1个月以上；⑥年龄≧21岁。

Deuschl等人在2006年就发表了相关研究，他们入组了156例患者，其中78例接受了DBS手术。

入组标准：①年龄<75岁；②英国脑库PD诊断标准至少5年以上；

③存在严重的运动波动及异动症等运动并发症。

Williams等人入组了2000-2006年间366例患者，其中183例接受了DBS治疗，其余患者接受了最好的药物治疗。DBS手术患者基线临床特点：平均年龄59岁，平均病程11.5年，UPDRSⅢ关期(47.6±14.0)分，开期(18.9±11.4)分。

Follett等人在2010年发表了一项299例的研究，入组标准：

①符合散发性PD的诊断标准；②H-Y分期≧2级；

③存在药物治疗无效的运动症状波动及异动症；

④每日关期时间≧3小时；⑤药物治疗无效大于1个月。

Okun在2012年也发表了类似研究，他们入组了136例患者，入组标准：

①18~80岁之间；②PD诊断至少5年以上；

③每日关期的时间≧6小时；④存在中、重度的异动症。

Odekerken在2013年的一项随机对照研究中入组了128例患者，入组标准：

①年龄≧18岁；②符合英国脑库PD诊断标准；③最大药物剂量治疗无效；

④存在以下症状之一者：严重的症状波动，异动症，痛性肌张力障碍。

以上研究表明，DBS手术对于中晚期存在运动并发症的PD患者是有益的，DBS植入时机在平均年龄60岁，平均病程12年。但是在时间窗内选择植入时机越晚的患者，其术后并发症和副作用越多，死亡率更高。Meta分析显示PD病程6.9~14.3年，DBS疗效可维持10年以上。而过度推迟DBS手术时机，可能“浪费”了DBS有效期，患者部分丧失了受益期，因此，适当提前DBS手术时机，使得患者在有限的病程中充分受益于DBS的长期疗效。

EARLYSTIM研究将选择手术患者的时间提前到平均接受药物治疗7.5年后，并且在其刚刚出现运动并发症。入组标准：

①年龄18-60岁；②多巴胺能药物对UPDRS运动评分改善率≧50%；

③病程≧4年；④开期H-Y<3期；

⑤运动波动或者异动症≦3年(但对运动并发症的程度没有要求)；

⑥关期UPDRS日常生活能力评分≧6分(日常生活能力轻度到中度障碍)。

该研究人组患者的临床基线特点为平均年龄52.6岁，平均病程7.5年，异动症发生比例84/124，运动波动发生比例111/124，左旋多巴等效日剂量为(918.8+412.5)mg。

这个研究结果表明，国外接受DBS手术的时机，已经从长期病程的患者提前到出现运动并发症的早期。在PD专业医师团队对患者的利弊作出充分的衡量之后，慎重地选择病程较为早期的刚出现运动并发症的PD患者行DBS手术是可以获益的。运动并发症早期进行DBS手术，其平衡障碍、构音障碍、认知障碍等方面尚不严重，DBS对这些方面的潜在风险可能较低，可以比较充分地发挥DBS的长期疗效。DBS治疗在改善运动症状和运动并发症的同时，有望减少左旋多巴剂量(主要是STN-DBS)，降低了药物对于运动并发症的影响。延迟DBS手术时机，可出现更多比例的PD患者痴呆，使得可能受益于DBS的患者比例降低，丧失手术时机。

二、脑起搏器(DBS)手术时机的终点

应用脑起搏器(DBS)手术治疗PD的终点较为统一，即出现中轴症状，如平衡障碍、吞咽及构音障碍，以及认知障碍、精神异常、频繁跌倒、视幻觉、严重认知障碍等临床表现，提示DBS手术时机可能过晚。PD患者出现上述标志性临床表现到临终的平均时间3~5年，且上述一个临床表现的出现往往预示另一个临床表现的出现。这些临床症状是DBS手术难以改善的，同时这些症状甚至在DBS术后可能加剧。

国外研究发现，运动并发症严重时，可能服用左旋多巴药物后开期疗效不明显，导致冻结步态、平衡障碍、吞咽和构音障碍显著，这些左旋多巴药物无效的症状，DBS手术也无效甚至可能加重。而且患者神经精神方面症状日趋严重，大多数PD患者合并轻度认知障碍，并向痴呆发展，故抑郁症、焦虑症严重，自杀倾向或者术后可能出现自杀倾向，影响术中配合和术后疗效。这时就不再是适当的手术时机，故过度延迟DBS手术将错过DBS手术的治疗时机。

三、DBS手术时机的影响因素

1.发病年龄是影响DBS手术时机的重要因素。发病年龄小的患者，出现运动并发症较晚，从发病到出现频繁跌倒、幻觉、痴呆等的间隔长，故DBS手术时间窗较宽。相反，发病年龄大的患者，出现运动并发症早，进展快，从发病到出现频繁跌倒、幻觉、痴呆等的间隔短，故DBS治疗时间窗窄。

2.PD的临床亚型也可以影响DBS手术时机。早发型PD出现运动并发症晚，痴呆、频繁跌倒、幻觉出现晚，故DBS时间窗宽；非早发型PD出现运动并发症早，痴呆、频繁跌倒、幻觉出现早，故DBS时间窗较窄；快速进展型PD运动障碍快速进展，快速出现跌倒、幻觉，通常10年内死亡，故DBS治疗时间窗较窄。

综上所述，国际上DBS治疗PD的总体趋势：年龄方面，从比较年轻的PD患者扩展到高龄PD患者，倾向于较年轻患者的原因是为了延长受益期疾病程度和时机。从较严重运动并发症的PD提前到仅有早期运动并发症PD，减少可能影响手术疗效的不利因素。DBS治疗PD的时间窗方面，可能合理的手术时机的起点：运动并发症的早期，在运动并发症的早期进行DBS治疗能使患者获益时间更长，有助于充分发挥DBS的长期疗效。终点：出现频繁跌倒、幻觉、痴呆等重要病程标志，如果过度推迟DBS，将临近上述终点，患者受益有限，风险增高。