孤独症（自闭症）最前沿病因研究

发表者：张月恒人已读

神经生物学研究已经确定孤独症的脑血流灌注模式和神经生化特点。此外，在孤独症系统水平连接特点和神经解剖学，细胞和分子的基础也取得了很多的成果。从电生理和功能神经影像（静息状态和基于任务连接性），神经结构影像（白质体积和微观结构属性），分子遗传（细胞粘附分子和突触的蛋白质，和兴奋抑制失调）这些证据表明，孤独症神经系统连接为异常的，而不是离散的不典型的脑区。脑神经连接异常表现在额后路连接降低，顶枕连接增强，且同时存在局部连接过度和长距连接不足的现象（局部脑区，内部神经连接是过度的，同时，各功能脑区之间的远距离神经连接却是不足的、不同步的和缺乏反馈的。），颞顶叶联合部白质减少。虽然都没有能够充分解释这些数据（结果取决于连接定义，患者发育阶段，时空尺度，任务vs无任务情况，运动伪影处理方式，关注的具体的神经系统），但对于孤独症神经网路连接异常具有启发意义，为进一步研究指明了方向。目前运用脑成像技术和尸体解剖等方法对孤独症个体展开了大量研究，得出最为一致和惊人的消息，孤独症患者存在过大的脑体积，尤其是在6-24个月时，这种脑过度生长现象尤为明显。

虽然在出生时孤独症患者与普通婴儿的脑体积没有显著差异，在随后的幼年阶段，大部分孤独症患者脑体积显著大于普通儿童，随着年龄增长，其脑体积增长速度又显著下降，到了青少年期，其大小达到或接近正常标准。早期脑过度现象比起其他亚组来言，更常见于发育倒退型孤独症男性（发育倒退型孤独症：就是指在出生初期，各个方面均非常正常，但是过了一两年之后，孩子的语言、表情、动作等都出现退化现象，变成典型的孤独症患者），根据以往的研究表明，这可能是由于全面身体过度发育和头围有关。此外，Meta分析提示灰质（例如，杏仁核，海马和楔前叶）和白质（例如，弓形和钩突纤维束）结构在整个生命中呈现出一致的神经解剖学差异，胼胝体体积的减少也是一个相当一致的研究结果。很多的研究结果呈现出年龄依赖性，这表明发育变化的重要性。尸检研究表明，孤独症患者杏仁核，梭状回和小脑神经元数目减少，和持续的神经炎症迹象，但大多数尸体捐赠者为大龄儿童，青少年和成人，所以无法研究脑在婴幼期不典型发育。唯一的一项关于幼儿的研究结果表明前额皮层神经元数目增加，而不是减少。通常基因在孤独症中额叶差异表达，在颞皮层较少差异表达，涉及神经机制的基因网络没有表达，孤独症易感性基因表达增强，且参与免疫过程的基因网络过度表达。新皮质发育不全表现为皮质微柱不典型模式（大小减少，神经细胞密度增加，细胞分散增多），潜在与不典型突触发生和兴奋-抑制比例不均衡有关，这些都对于神经连接很重要。

从生理学的角度，每一个免疫器官都接受神经的支配，而且许多生理系统中，神经和免疫细胞间都建立了双向的联系。在孤独症患者中，研究发现无论在外周还是中枢神经系统中都存在有免疫异常。免疫系统异常增加了个体患孤独症的风险。孤独症患者中，免疫系统失调会影响神经发育的各个过程（例如，神经发生，增殖，凋亡，突触，突触和修剪），神经炎症被持续激活，促炎症细胞因子在血清和脑脊液浓度中升高，并改变细胞免疫功能。在某些情况下，产妇的IgG抗体作用于胎儿大脑或其他妊娠免疫失调都可致病。在孤独症病理生理学的某些方面，神经免疫机制具有重要的地位，但具体的生物学机制仍需进一步的研究。也有一致的报道表明，在孤独症患者中，5-羟色胺（5-HT）和γ-氨基-丁酸（GABA）系统变化，比如高胡萝卜素血症和5-HT合成能力变化，以及GABA合成的酶和受体表达减少。因为涉及亲和力和社会行为关系，催产素和加压素系统在孤独症患者社交障碍方面值得重点研究，包括治疗性试验。研究还发现，胎儿的睾丸激素水平高会造成发生孤独症的风险也很高，在神经细胞，睾丸激素会减少细胞表达或激活RORA基因的能力。相反，雌激素会增加细胞的能力。这从一定程度上表明女性胎儿会更多地受到保护而不易患上孤独症。产前激素也与心智化能力受损和孤独症患者缺乏系统性有关。

遗传学双胞胎研究表明，孤独症遗传度较高，超过80%，受表达遗传机制和具体基因-环境交互作用影响。从进化的角度来讲，孤独症的特征有利于正向选择压力，潜在得益于易于常人的细节注意，这类人在商品教育或建筑和修理能力等方面具有天赋，从而得到资源并获得繁殖优势。通过对孤独症的细胞遗传学，连锁分析，关联分析，全基因关联分析或连锁分析，及全基因组或外显子组测序研究，表明孤独症的遗传结构是复杂的，异质的。孤独症有关的许多遗传变异基因多效性程度高（比如，一个基因超过影响一个表型）。同时，也有研究报道孤独症的基因座异质性程度高，据推测，涉及高达1000个基因。孤独症患者中常见罕见基因突变（比如，在一般人群中次要等位基因频率<5%），可能发生的形式为孟德尔遗传综合征（发生于de=""novo="">5%），全基因组关联研究已经鉴别出一些重要的单核苷酸多态性，但是没有一个具有足够的效应造成这一结果。然而，高达40%单家庭和60%多家庭（患孤独症的患者超过1个）可以有多个单核苷酸多态性，当结合时，将增加孤独症的风险。因此，单核苷酸多态性常见的变异可能致孤独症的发生，家系孤独症相关特点（更广泛孤独症表型），父母存在孤独症症状增加子女患孤独症的风险，以及普通人群的孤独症症状。罕见的和常见的基因突变并不相互排斥。由于孤独症遗传学研究不断进展，研究证据日益增多，动物模型系统和系统生物学方法将推进孤独症不同的病因，以及对于孤独症神经发育重要的常见分子和细胞路径的认识，有利于孤独症的分类，诊断以及治疗。