脊髓性肌萎缩的临床表型和遗传分型

对于脊髓性肌萎缩（SMA），目前已发现的致病基因超过30 个。通过致病基因和临床表现将其分为近端SMA和远端SMA，而近端SMA又可根据是否与SMN1基因相关分为SMN1 依赖性和非SMN1 依赖性SMA。由于SMN1依赖性SMA发病率相对较高，所以通常提到的SMA均指SMN1 依赖性SMA。

1.1 SMN1 依赖性SMA

SMA的经典病理学标志是脊髓前角运动神经元的退化，临床症状主要表现为进行性、对称性肢体肌肉无力和萎缩，且近端肌肉发病率高于远端肌肉，与上肢相比，下肢肌肉更易受累，深部的腱反射常减弱甚至消失。根据患者发病年龄和运动功能，临床上将SMA分为4 种类型。

①Ⅰ型，最常见的类型，小于6 个月时发病，表现为不能独坐，且由于严重肌张力减退及对称性肌无力导致无法支撑自己头部，通常于2 岁内死于吸入性肺炎，为严重型。近年来，随着呼吸系统疾病管理体系及支持疗法的完善，Ⅰ型患者的平均存活时间有了显著提升，但尚无从本质上改善患者的肌力。

②Ⅱ型，6～18 个月时发病，表现为能独坐，但不能独立行走，伴有关节挛缩和脊柱后突，随着病情进展需要呼吸机维持呼吸，常可存活至4 岁以后。

③Ⅲ型，＞ 18 个月时发病，能独坐和独立行走，生存基本不受影响，可选择轮椅或者行走，伴有脊柱侧突和骨质疏松，为轻型, 常可存活至成人期。

④Ⅳ型，＞ 30 岁发病，能独坐和独立行走，无消化系统和呼吸系统症状，为成人型。

⑤除此之外还有一种不常见的类型，发生在宫内，表现为胎动减少，如不采取治疗措施，常于1 岁内死亡，为最严重的一种类型，称为SMA 0 型。

SMA患者的主要致病基因位于5 号染色体长臂1 区3 带（5 q 13）的运动神经元存活（survival motor neuron，SMN）基因上，SMN基因编码一种由294 个氨基酸组成的蛋白，其大小约为38 000 道尔顿，是一种高度保守的跨物种蛋白, 在身体各部位均有表达，于脊髓运动神经元表达量最高。从相关性来说，SMN也是肌萎缩侧索硬化的遗传危险因子。由于SMN所在的染色体区域内结构复杂，且存在众多重复序列和假基因簇，致使其结构不稳定，发生缺失或转换的频率增高，相应的SMN1 基因拷贝数组合复杂多变。

1.2 其他类型的SMA

非SMN1 依赖性SMA，相对于SMN1 依赖性SMA来说，只有少于5%的婴儿患者属于非SMN1 依赖性SMA，对这种以关节弯曲，眼外肌运动畸形及存在心肌疾病为临床特征的疾病也可将其称之为变异型SMA。其常见的类型有线粒体功能紊乱型SMA，小脑脑桥发育不全型SMA（SMA-PCH/PCH1），呼吸窘迫型SMA（SMARD）。远端SMA 与近端SMA相反，远端SMA也被称为dHMN或HMN，表现为以四肢远端对称性萎缩为主的一组进展缓慢的疾病，其病理类型可分为7 型，1 型表现为儿童时期的小腿无力，2 型表现为成人时期的小腿无力，3，4，6型无特异性表现，5 型早期表现为双手无力，7 型表现为声带麻痹。

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