欧洲肝病学会2009年的乙肝指南译本（一）

关键词：乙肝病毒；欧洲肝病学会指南；处理；α干扰素；核苷/核苷酸类似物

1 引言

我们对慢性乙型肝炎的自然史和对疾病治疗的潜能的理解有了进一步提高，自从2002年欧洲国际慢乙肝会议以来好几种新的有效的抗病毒药物被评价并得到了应用许可。这次欧洲肝病学会临床实践指南（CPGs）的目的是更新针对慢乙肝最佳处理的推荐意见，CPGs不关注预防和疫苗。在明确的叙述这些慢乙肝处理意见中遇到了一些问题，因此仍存在一些不确定的方面。目前临床工作者、病人和公共卫生专家以这些尚不成熟的证据为基础进一步做出选择。

2.背景

2.1 流行病学和公众健康负担

大约1/3世界人口有现在和过去感染HBV的证据，350万人发展为慢性感染，HBV感染的疾病谱和自然史是多样和多变的，从低病毒非活动携带者到进展性慢性肝炎，后者可发展为肝硬化和肝癌，HBV相关性的终末期肝病或肝癌导致每年超过100万人死亡和5-10%肝移植病例。病人、HBV、合并其他病毒感染（HDV、HCV、HIV）和伴随其他疾病包括酒精依赖和肥胖可以影响HBV感染的自然史和抗病毒的策略。

慢性乙型肝炎表现为HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝，HBeAg阳性的乙肝病毒被称为野生株，为感染早期的典型表现，HBeAg阴性是由于在前C区和/或基本C区的启动子区的基因发生核苷酸的替代变异，代表着HBV感染的后期，HBeAg阴性的慢性乙型肝炎近十年来逐渐增多，这是因为HBV感染人口的老龄化，它代表着大部分地区（包括欧洲）的情况。

慢乙肝的发病率和死亡率和病毒的持续复制以及进展为肝硬化和肝癌密切相关，纵向研究结果显示，确定诊断后5年累计发展肝硬化率为8-20%，5年累计失代偿肝病发生率大约为20%，五年的生存率大约为80-86%，失代偿患者的5年生存率大约为14-35%，世界范围内的肝癌发生率在增加，大多数是由于HBV和HCV的感染，在所以常见肿瘤中占第15位，占所有肿瘤的5%。HBV相关的肝癌每年发生率在慢乙肝病人群中较高，肝硬化患者2-5%发展为肝癌，但是HBV相关肝癌发生率的在不同的地区差异较大，主要为肝病的基本阶段有关。人口的流动和迁移改变了欧洲和其他低流行区的流行率和发病率，在世界范围内控制疾病的负担需要大量的医疗保健资源。

2.2 自然史

慢乙肝是一个动态的过程，慢乙肝的自然史按原理被分为五个阶段，他们没有必要是按顺序排列的。

（1） 免疫耐受期的特点是HBeAg阳性、HBV的高复制（反应为血清HBVDNA高水平）ALT正常或轻度升高、肝内轻微或没有的炎症和没有或低纤维化，在这个时期，HBeAg的自然清除很少见，在围产期或早期感染的患者在这个第一阶段很常见和持久，因为高病毒血症这些病人具有高传染性。

（2） 免疫活动期的特点是HBeAg阳性，低病毒复制（反应为血清HBVDNA低水平）ALT升高或波动，与第一阶段比较肝组织学为中度或严重的炎症反应和进展较快的肝纤维化，它可能持续数周或数年，另外，HBeAg的自然清除率大大加强了，这一阶段可以发生在免疫耐受期后数年，在成年感染者中更常见到。

（3） 非活动HBV携带状态可能发生在HbeAg/抗HBe血清转换后，特点为低的检测不到的HBVDNA水平和正常的ALT水平，作为感染免疫控制的结果，这一时期被赋予一个令人喜欢的长期的好的结局——大部分人发生肝硬化或肝癌的几率非常低，HBsAg的清除和HBsAg/抗HBs的血清自然转换每年为1-3% ，经常持续数年HBVDNA处于检测不到状态。

（4） HBeAg阴性的慢乙肝可发生在免疫活动期的HBeAg/抗HBe转换期之后，代表着慢乙肝的较晚的一个阶段，特点为周期性的活动状态——HBVDNA、ALT和活动性肝炎反复波动，这些病人HBeAg阴性，存在前C或和基本C区启动子的核苷酸置换的变异体，HBeAg阴性慢乙肝伴随着低几率的长期的自然康复。把HbeAg阴性的慢乙肝的自然康复和非HbV携带者区分开来和重要但是有时候很难，后者有一个较好的预后—很少发生并发症，前者表现为进展的肝纤维化、肝硬化和随后的并发症，必然失代偿肝硬化和肝癌，仔细的评估是需要的，每三个月检查ALT和HBVDNA至少一年容许检查到活动性的HbeAg阴性的慢乙肝的活动波动。

（5） HBsAg阴性阶段发生于HbsAg清除后，在这一阶段低水平的HBV复制可能在肝脏持续被检测到，一般情况，HBVDNA在血清中测不到，同时抗HBc可检测伴随抗HBs可测或测不到，HBsAg清除后常有较好的结局---肝硬化、失代偿和肝癌发生率降低。和隐匿性的HBV感染（肝内可检测到低水平HBVDNA，<200iu/ml）的相关性不清楚，免疫抑制可导致这些病人的在活动。

3.方法学

EASL CPGs是由EASL理事会选择的CPG专家小组发展而来，推荐意见被小组以外的专家评论、审阅过，并得到EASL董事会支持。CPCs尽可能依据已经发表的证据，如果证据不可得到，则依据专家个人意见和经验。发表在2008年8月之前的原稿和重要会议的摘要已经被评价，指南中这些证据和推荐意见根据GRADE系统 进行了分级，推荐强度反映了潜在证据的质量，GRADE系统的原理被确切的说明了，GRADE系统中证据的质量分为三个水平：高（A）、中（B）和低（C）。GRADE系统提供两级：强（1）和弱（2）。因此CPGs这样考虑这些证据质量：证据质量越高，推荐意见越强烈；在这些价值和参数中的变异越大，不确定性越大，推荐意见越弱。

CPGs小组成员考虑一下问题：

l 治疗前如何对肝病进行评价？

l 治疗目标和治疗终点是什么？

l 如何定义治疗应答？

l 一线治疗的最理想选择是什么？

l 疗效的预测因素是什么？

l 耐药相关的定义是什么，如何处理耐药？

l 如何进行治疗监测？

l 何时停药？

l 特殊人群如何治疗？

l 目前尚未解决的问题是什么？

表1 证据和推荐级别（选自GRAND系统）

	描述	符号
证据分级 高质量证据 中质量证据 低或极低质量证据 推荐分级 强推荐保证 弱推荐	更多研究也不可能改变我们对结果估计的信心 更多的研究可能会对影响我们对结果判断的信心，从而改变这种判断 更多的研究很可能会影响我们对结果判断的信心，很可能改变这种判断，任何对结果的判断都是不确定的 影响推荐强度的因素包括证据的质量、推测出的病人重要的预后和费用 在优先权和价值方面的多变性，或更多的不确定性：很可能弱的推荐是有道理的 推荐有更多的不确定性，更多的财力和资源方面的消耗	A B C 1 2

4.指南

4.1 治疗前的评估

首先，HBV感染和肝脏疾病之间的因果关系必须确定下来，并实行对肝脏严重程度的评估，不是所有慢乙肝病人有持续ALT升高，免疫耐受期病人ALT持续正常，一部分HBeAg阴性慢乙肝有间断ALT正常，因此适当的、纵向的长期随访非常重要。

（1） 对肝病严重程度的评估包括：生化指标（包括ALT、AST、GGT、ALP、凝血时间和血清白蛋白）；血细胞计数和肝脏超声。一般情况下ALT高于AST，但病情进展到肝硬化后，二者比值逆转，血清白蛋白浓度的进行性下将和凝血时间的延长经常伴随着血小板计数的下降，这些特征在病情进展到肝硬化后常会被观察到。

（2） HBV DNA的检测和HBV DNA水平测定对诊断、确定治疗和随后的随访是必不可少的（A1），因为它的敏感性、特异性、准确性和较宽的动态范围，应用实时PCR方法随访（A1），WHO确定了HBVDNA浓度的国际标准的正常值，血清HBV水平应该应用IU/ml表达以保证可比性，相同的方法应该在同一个病人中应用，以便评价抗病毒疗效（A1）。

（3） 应全面检查是否存在引起慢性肝病的其他原因包括HDV、HCV或HIV混合感染，是否合并酒精性、自身免疫性、代谢性、脂肪性肝病也应该被评估（A1）。

（4） 肝脏的形态学检测结果有助于决定是否开始治疗，因此对于ALT升高或者HBV DNA大于2000 IU/ml（或者两者兼有）的患者，推荐其接受肝组织活检以确定炎症反应和纤维化程度（A1）。肝组织活检也常应用于评估其他可能原因的肝病如脂肪变或脂肪性肝炎。尽管肝穿是一项侵袭性操作，但严重并发症的发生危险很小（1/4000-10000），肝穿标本的大小应当能够达到精确分析肝脏的损伤和纤维化程度的目的（A1），对于具有肝硬化化临床证据的患者，或具有治疗指征无须考虑炎症活动度或纤维化分期的患者，通常不需要进行肝穿（A1）。应用无创方法包括血清学指标、瞬时弹性成像法，评估肝纤维化越来越引起人们兴趣，这些方法是对肝活检的补充，可以避免肝活检。

4.2 治疗目标

治疗乙肝的目的是阻止疾病向肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、肝癌、死亡的进展，提高患者生活质量，延长生存期。如果乙肝病毒能够被持久抑制，则慢性肝炎组织学活动性，这样对于无肝硬化或肝硬化较轻的患者发生肝硬化、肝癌的危险均降低，治疗乙肝的目的就达到了。然而，由于共价闭合环状DNA（ccc DNA）存在于受感染的肝细胞核中，HBV感染不能完全被清除。