多囊肾患者的药物治疗

多囊肾患者的福音，托伐普坦可以延缓囊肿的生长

天津市泰达医院 李青

多囊肾是一种常染色体显性遗传病，主要表现为两个肾脏出现多个囊肿，而且越长越大，正常肾组织受到囊肿挤压而逐渐萎缩，肾功能也随之逐渐下降，并出现高血压、疼痛、血尿、感染等并发症，最后发展为尿毒症。

该病多在成人发病，但儿童期也可以发生，发病年龄越早，病情越重。

不仅肾脏发生囊肿，其它实质性脏器比如肝脏、脾脏、胰腺、甲状腺等也发生多个囊肿，还可出现颅内动脉瘤。严重者青年期就去世了，轻者可活过60岁，但据统计，60岁以上患者半数发生尿毒症，多囊肾是导致尿毒症的第四大原因，患者常死于尿毒症和肾性高血压导致的心脑血管并发症。

KDIGO指南推荐多囊肾的治疗原则是支持治疗以减轻多囊肾的临床症状，减少并发症发生率及病死率。具体的治疗措施包括：低盐饮食、使用降压药及他汀类降脂药、足量饮水(2~3 L/天)、禁烟、避免使用肾毒性药物、避免饮用含咖啡因的饮料。

近年来，一些特异性抑制囊肿生长的药物逐渐面世，包括血管加压素2受体拮抗剂、mTOR抑制剂、生长抑素类似物等，其中有效并获批的药物就是托伐普坦。

托伐普坦是新一代的利尿剂，由日本大冢制药公司生产。2013年9月日本卫生当局批准托伐普坦用于治疗肝硬化腹水和肝源性水肿，目前已在全球40个国家和地区获得批准使用。

托伐普坦的主要作用机理为拮抗血管加压素的V2受体，抑制肾小管对水的重吸收，因此有很强的利尿效果。跟其他利尿剂不同的是，托伐普坦只排水，不排钠，所以也特别适用于伴有低钠血症的心力衰竭患者。

研究发现，多囊肾细胞内环磷酸腺苷（cAMP）积聚，cAMP可刺激囊液分泌和囊内细胞增生而促进囊肿生长。托伐普坦可抑制cAMP的生成和聚积。

一项大型三期临床试验表明：托伐普坦可以使肾体积生长速度减缓49%，使肾小球滤过率的下降速度放缓35%，而且对各阶段的多囊肾病人都有效。该药已在欧盟、英国、日本、加拿大和韩国获批使用，主要用于控制高风险多囊肾的肾病进展。2018年4月，托伐普坦获美国FDA批准用于减缓成年急进性患者肾功能减退。

一、托伐普坦的适应症

荷兰格罗宁根大学医学中心肾脏内科代表欧洲肾脏病最佳实践工作组，发布了托伐普坦应用于多囊肾患者的推荐意见：

1、我们建议托伐普坦可以用于年龄<50岁的CKD1～3a期（估测肾小球滤过率eGFR>45ml/min）疾病呈现快速进展的成年多囊肾患者。

2、我们不推荐在年龄30～40岁的CKD1期（eGFR>90 ml/min）的多囊肾患者中使用托伐普坦。

3、我们不推荐在年龄40～50岁的CKD1～2期（eGFR>60 ml/min）的多囊肾患者中使用托伐普坦。

4、我们建议当患者接近 ESRD（终末期肾病，也就是尿毒症）时停止托伐普坦治疗。

二、托伐普坦的用药剂量和方法

起始剂量：45 mg，口服，晨起服用；间隔8 h后再次服用15 mg，即每天60mg。

若患者耐受，剂量可增加30 mg至每天90 mg，间隔1周以上再增加30 mg至每天120 mg。剂量增加应根据患者的耐受程度。

三、托伐普坦用药注意事项

1、肾小球滤过率< 10 ml/min或透析者不建议使用。

2、无尿者禁用。

3、可能会引发肝损伤，具有基础肝病患者避免使用。

4、具有利尿作用，可导致脱水，服用期间应及时补充水分，避免脱水。

5、托伐普坦可导致脱水、增加血钠浓度。因此，服用托伐普坦前后应监测血肌酐和电解质浓度。

6、托伐普坦可能会导致高血糖。因此，糖尿病患者慎用。

7、托伐普坦可减少尿酸经肾脏排出，可诱发痛风。

8、与CYP450 3A4强抑制剂同时使用可增加托伐普坦作用效果，应禁止同时使用。

9、与P-糖蛋白抑制剂（一种化疗药）同时使用需减少用药剂量。

四、托伐普坦的副作用和禁忌症

托伐普坦主要的副作用是口渴、多尿、夜尿、头痛等，症状程度轻微到中度。4～6%的病人在服用托伐普坦后出现转氨酶增高。

托伐普坦的禁忌证：

1、过敏。

2、肝酶升高/肝损伤。

3、孕妇。

4、母乳喂养。

5、高钠血症。

6、口渴感知、反应障碍。

7、血容量不足。

五、托伐普坦的停药指征：

1、转氨酶升高超过正常值的8倍。

2、转氨酶升高超过正常值的5倍，持续时间超过2周。

3、转氨酶升高超过正常值的3倍，且总胆红素大于正常值的2倍。

4、转氨酶升高超过正常值的3倍，出现肝损伤症状。