癫痫（2）

癫痫治疗的目标和原则

北京协和医院癫痫中心 吴立文

癫痫治疗的目标

癫痫治疗的总体目标就是确保癫痫病人拥有尽可能好的生活质量，使他们能够和癫痫以及相关的精神和身体障碍和谐共处。为了达到这个总体目标，必须满足以下一些目标。

完全控制癫痫发作

除了癫痫持续状态，大部分癫痫的治疗主要是预防性治疗，即旨在阻止癫痫复发。许多前瞻性研究已经证实，和完全没有癫痫发作相比，即使长期控制了癫痫发作的病人，其生活质量存在显著差异。因此，治疗的主要目标应该是完全控制癫痫发作。然而，这个目标很难达到。此外，抗癫痫药物还可产生一些严重的副作用，尤其是大剂量应用或联合用药时更明显。在这种情况下，病人不仅要忍受基础疾病的症状，还要忍受治疗带来的副作用。目前认为，完全控制癫痫发作是不现实的目标，因此最佳的治疗应当是，既要尽可能减少癫痫发作的频率，又要满足药物治疗的副作用在可以接受的范围内。

减少恶性癫痫发作

有些病人即使应用了最大剂量药物治疗，仍不能完全控制癫痫发作。对这类病人，治疗的主要目标是尽可能减少或抑制对病人生活质量有恶性影响的癫痫发作。例如，对Lennox-Gastaut综合征病人，控制点头发作比控制部分性发作或非典型失神发作，其临床获益更多。同样，由于大发作对生活质量的影响更大，因此控制继发性大发作的治疗，比控制单纯部分性发作意义更大。对恶性癫痫发作类型的评判常常需要旁观者的帮助，但是病人的自我感觉也相当重要。如有些癫痫发作非常短暂、轻微以致旁观者难以察觉，但是病人自觉相当痛苦。因此，正确判断恶性癫痫发作，并尽可能减少之，对改善病人的生活质量具有重要意义。

避免药物副作用

如上所述，药物治疗在控制癫痫发作的同时，也会伴随一定的副作用。因此，选择哪种抗癫痫药物，应用多大剂量，递增速度多快均需要个体化对待。对于新诊断的癫痫病人，理想的治疗目标是，在无明显毒副作用的情况下完全控制癫痫发作。然而有些难治性癫痫病人，为阻止癫痫复发，常常服用大剂量或超大剂量药物，以致出现明显的药物毒副作用，这种治疗对病人百害而无一利。对于发作稀少，尤其仅在夜间发作者，或者发作有明显诱因，如熬夜等，或者发作对病人心理、社会以及职业状态无显著影响者，考虑到药物副作用，均可暂不治疗。

抑制临床下癫痫样活动

抗癫痫药物治疗的目标旨在抑制癫痫的临床发作，一般情况下，EEG正常化既不是主要目的，也很难达到。但是在一些特定情况下，抑制EEG癫痫样发电是合理必要的。例如，临床发作和EEG放电具有显著相关性者，或着临床很难对癫痫发作量化者，如儿童失神癫痫或一些光敏性癫痫。具有严重EEG异常同时伴脑功能障碍的婴儿和儿童病人，EEG异常的严重程度可以判定，从而采取积极有效的治疗措施阻止其过度异常放电。此外，EEG短期、间歇的异常放电可以导致脑功能轻微受损，尤其儿童全面性癫痫，这种轻微损害仅能在认知测验中检测到。对于上述病人，尽管监测EEG变化对调整最佳治疗非常有帮助，但是需要指出的是，抑制EEG异常放电并不能显著改善脑功能。事实上，抗癫痫药物导致认知、行为障碍的副作用常常掩盖了抑制放电所致的脑功能改善。

降低发病率和死亡率

有些癫痫发作是有明确病因的如脑肿瘤，手术切除肿瘤可明显降低癫痫的发病率和死亡率。近些年大量研究表明，癫痫的死亡率有所上升，部分由于癫痫发作时导致意外事故，部分和癫痫不明原因突然死亡有关，尤其是频繁大发作病人，其不明原因突然死亡率可高至0.5～1％。因此，有效地药物治疗可明显降低癫痫的发病率和死亡率。

避免药物间不良相互作用

对需要联合应用抗癫痫药物者，药物间在药代动力学或药效学水平存在相互作用。此外，抗癫痫药和避孕药或伴随疾病治疗药间均可能存在相互作用。医生应意识到这些，并尽量减少药物间不良相互作用。一般情况下，医生可根据目前药代动力学知识来预测药物间相互作用，并可通过血药浓度监测，合理调整药物剂量，以达到安全治疗。

避免妨碍病人生活

即使应用了足量、有效药物治疗，如果病人没有避免诱因，如熬夜，闪光刺激（对光敏性癫痫），其治疗效果也会大受影响。尽管须告知病人这些危险因素，并提出合理建议，但是尽量避免给病人的日常生活强加过多的限制。药物治疗也尽量减小对日常生活的干扰，一日1～2次服药对日常生活干扰小，而且依从性也好。日1次服药和日2次相比，依从性无明显优势，但是病人自我心里感觉更良好，尤其是已临床无发作的病人，自觉癫痫病基本已消失，仅剩下日1次服药。

阻止癫痫源发生

一些动物实验提示，某些抗癫痫药物不仅可提高癫痫发作的阈值改善症状，而且可阻止癫痫源的形成。这些结果提示，反复的癫痫发作可能引起神经解剖不可逆的损害，从而导致发作难以控制，即产生癫痫源灶。如果确实如此的话，对于早期病例应首选可阻止癫痫源形成的抗癫痫药早期、强力治疗，以避免癫痫源灶的产生。然而，目前的临床研究表明，大部分抗癫痫药仅能改善临床症状，不能改变疾病的自然病程。如何阻止癫痫源的发生，尚需进一步研究。

癫痫治疗的一般原则

一、 何时开始治疗

国内外许多临床经验证明，大多数癫痫病人的长期预后与其是否在发病初期得到正规治疗有关。因此目前总的原则是：癫痫一旦确诊，均应及时应用抗癫痫药物控制发作。但是对首次发作、发作有诱发因素或发作很稀少者，均应酌情考虑。对于新就诊病人，在开始治疗前应慎重考虑以下一些因素：

（1） 癫痫的诊断必须明确，对可疑病例给抗癫痫药试验治疗是不正确的，如果用各种检查均不能确诊，最好有足够时间随访来确定。有意识改变的阵发性发作，如果是非癫痫性的（如心源性晕厥、低血糖、短暂性脑缺血发作）而被误诊为癫痫，则可能有严重的后果。错误诊断为癫痫常常导致治疗失败，所以对所谓“难治性癫痫”更需要再检查，因为经过几种主要抗癫痫药治疗均无效，则提示诊断可能有问题。

（2） 需要估计反复发作的机会及抗癫痫治疗改善这些机会的程度。只有当这种发作反复的危险性超过药物在医学及社会心理上的危险性时，用药才是合理的。流行病学调查发现，一部分人仅有一次发作，以后未再发作。目前资料显示，首次发作后复发率为27％～81％。首次发作后是否需要抗癫痫治疗一直存在分歧。目前主张，对大部分病例的治疗应该从第一次复发后开始，除非有复发高危因素。复发的高危因素见于：有进行性或结构性脑部疾病（100％复发）、第一次为部分性发作（94％复发）、少年肌阵挛癫痫及Lennox-Gastaut综合征、脑电图上有明确的阵发性棘慢复合波发放或频发的限局棘波者、有神经系统体征、精神发育迟缓或精神障碍、幼儿及老年人。见于急性疾病或有明显诱因的发作危险性较低（40％）；如果单次发作出现时并无任何原因，其反复危险性小，最好推迟开始治疗时间。

（3） 在2次或更多次发作后即使未发现病因，应开始治疗，除非每次发作的间歇很长，比如间隔12月以上。

（4） 长期抗癫痫药治疗的潜在毒性反应需要考虑。

（5） 个人因素也是决定开始治疗的重要条件。职业、社会及家庭环境、心理因素、是否从事驾驶工作、是否计划怀孕等。病人及亲属对治疗的态度（积极性和是否渴望）也很重要，如果病人依从性可能不好则通常不要开始治疗，因为断续服药可能有停药引起发作的严重危险性。

（6） 发作特征。仅轻的发作而不影响正常活动者不需要治疗；如发作极为稀少，也不一定要用药。但间隔多久发作一次才用药治疗尚无定论。一般间隔一年或更长时间才发作一次，每次发作持续时间仅数分钟，可以暂时不治疗，继续观察其临床变化，如有发作间隔逐渐缩短及发作频率增加的趋势，再开始给予治疗。

（7） 一部分病人存在明确的促发因素，就不迫切需要治疗了。比如儿童热性惊厥，通常应避免持续的抗惊厥治疗，可给予退热药。若过去有过热性惊厥，则可给予地西泮溶液预防性灌肠。成人由酗酒或药物所致的发作，则预防性抗癫痫药治疗并不需要，这种病人依从性很不稳定，会导致更多发作。有其他常见的促发因素，如紧张、疲劳或光敏时，如果发作很少且以后能避免这些促发情况，最好不要进行药物治疗。

首次癫痫样发作的治疗

首先应确定是否为癫痫性发作；其次是否为真正首次发作也应认真考虑，家属时常忽略此次明显发作前的一些较轻的发作，这种情况常见于复杂部分性发作，一些仅见于夜间入睡中发作的患者，如独居一室时，常不知道自己曾有发作。最后还应全面考虑其再次发作的危险以及用药物治疗的利弊。

目前公认的首次癫痫样发作的处理原则是：

● 以下情况可以暂时不用抗癫痫药治疗：（1）首次非诱发性发作，脑电图正常，找不到病因者。需密切观察。（2）发作有诱因，如酒精戒断、药物成瘾者。（3）在急性疾病中的发作，如高烧、中暑脱水、低血糖等，应积极治疗原发病。（4）妊娠中出现首次发作，应进一步检查是否有妊娠合并症。（4）合并有血液、肝、肾疾病的首次发作者。

● 以下情况应给予抗癫痫药物治疗：（1）首次发作虽无诱因，但过去有过有诱因的发作（如热性惊厥），或兄弟姐妹有癫痫史者。（2）脑电图有明确癫痫样放电者。（3）首次发作可以找到明确病因者，如灰质发育异常、颅内血管畸形、结节性硬化、颅内占位病变等。在可能的情况下同时治疗原发病。（4）对于病史中有明确导致发作的原因者，如产伤、脑外伤、中枢神经系统感染者。（5）首次发作呈惊厥持续状态或呈簇状发作者。（6）在睡眠中出现的发作。（7）虽然病情符合上述可以暂不用药的条件，但家长或本人强烈要求用药是，由于患者是否复发难以预测，也可给予治疗。

二、 如何治疗

（一）选择哪种抗癫痫药物

总的选药原则：对癫痫发作及癫痫综合征进行正确分类是合理选药的基础。

以往国内外治疗癫痫的经验表明，不同发作类型癫痫对抗癫痫药物具有一定的选择性。如果忽视了这一点盲目用药，不仅不能获得控制发作之目的，有时反而导致癫痫发作加重。不同年龄段、不同发作类型常用的第一线和第二线抗癫痫药如表所示。

发作类型 第一线药物 第二线药物

强直阵挛发作 丙戊酸、卡马西平、苯妥英 拉莫三嗪*、奥卡西平* 失神发作 丙戊酸 乙琥胺、拉莫三嗪* 肌阵挛发作 丙戊酸 拉莫三嗪* 部分发作 卡马西平、苯妥英 拉莫三嗪*、奥卡西平*、丙戊酸 不能分类者 丙戊酸 拉莫三嗪*

表1 成人和青少年癫痫不同发作类型的用药选择

*拉莫三嗪和奥卡西平在有些国家也作为一线药物使用

表2 儿童癫痫不同发作类型的抗癫痫药物的选择

发作类型 第一线药物 第二线药物 第三线药物

强直阵挛发作 丙戊酸、卡马西平 拉莫三嗪* 奥卡西平* 苯妥英 肌阵挛发作 丙戊酸 拉莫三嗪* 苯巴比妥 强直发作 丙戊酸 拉莫三嗪* 托吡酯 失神发作 丙戊酸 拉莫三嗪* 乙琥胺 部分发作 卡马西平、苯妥英 丙戊酸、加巴喷丁 拉莫三嗪、托吡酯 奥卡西平* 氨己烯酸 婴儿痉挛 氨己烯酸、皮质激素 丙戊酸、氯硝西泮 拉莫三嗪 Lennox-Gastaut 丙戊酸 拉莫三嗪* 托吡酯 非氨酯

*拉莫三嗪和奥卡西平在有些国家也作为一线药物使用

除了对癫痫发作的类型进行正确分类外，还应尽早对疾病作出一正确的癫痫综合征的诊断。事实上，如果明确疾病为某一癫痫综合征，在选择药物时，可通过此诊断预测今后可能还会出现其他的发作类型，来进行更加合理的选药。比如，一些全面性强直－阵挛发作是由儿童期失神发作发展而来，因此在选择药物时，尽量选择对两种发作均有效的药物（如丙戊酸或拉莫三嗪），而不要选择仅对失神发作有效的药物（如乙琥胺）。其次癫痫综合征的分类还能对治疗后的反应提供有用的预测。比如青少年肌阵挛癫痫的肌阵挛发作，药物效果好，发作很容易控制，而Lennox-Gastaut综合征的肌阵挛发作则相反，药物效果差，发作不易控制。

此外，由于未能正确判断发作类型和癫痫综合征，导致抗癫痫药选用不当，不仅不能有效控制发作，还可能引起发作加重。如失神发作有时被误认为复杂部分发作，而误用卡马西平，可导致失神发作加重。抗癫痫药对特殊发作类型的不良反应有（见表3）：卡马西平可激发或加重失神、失张力或肌阵挛发作；苯妥英及氨己烯酸可使全身发作加重，加巴喷丁使肌阵挛恶化，苯二氮卓类加重强直发作。对于癫痫发作不能明确分类者，目前倾向于应用很少加重其他发作类型的抗癫痫药，如丙戊酸、托吡酯和左乙拉西坦。

表3 抗癫痫药可能加重的发作类型

抗癫痫药 加重发作的癫痫类型

钠离子通道阻滞剂 卡马西平 失神发作、肌阵挛发作、儿童良性外侧裂癫痫 苯妥英 失神发作、肌阵挛发作 拉莫三嗪 儿童良性外侧裂癫痫、肌阵挛发作 增强GABA介导的抑制作用 苯巴比妥 大剂量可加重失神发作 苯二氮卓类 强直发作、L-G综合征、West综合征 加巴喷丁 失神发作、肌阵挛发作、L-G综合征 氨己烯酸 失神发作、肌阵挛发作、强直发作

（二）药物的使用方法和剂量的调整

单药治疗

癫痫病人用一种药物治疗还是多种药物联合应用疗效更好，对这一问题的正确认识经历了数十年临床及实验室研究与观察后才达成共识。20 世纪80年代以来已经确定了单药治疗的主导地位，明确了单药治疗的重要意义。与联合用药相比，单药治疗具有以下优点：1．容易判断所用药物剂量与血药浓度及其疗效的相关性。2．避免联合用药时药物之间可能发生的药动学或／及药效学相互作用，以及由此导致的疗效变化或不良反应增多。3．减少用药种类及监测血药浓度的次数，可以减轻患儿家庭的经济负担。

鉴于以上事实，目前临床的用药原则是1．首先选用单药治疗，特别对新诊断的癫痫病人效果更好，可使60％的新发病人完全控制，尤其是原发性癫痫，80％～85％病人能被丙戊酸单药所控制。2．已用多药治疗的病人，可以通过血药浓度监测来缩减一些次要治疗药物，从而解决多药治疗存在的问题。

药物剂量的调整

原则：1．在非紧急情况下，一般应从小剂量起始然后逐步调整到既能控制发作又不产生毒副反应为宜，也即达最小的有效量。2．切忌频繁换药。因药物毒副作用原因无法继续使用者除外。

规律服药至少5个所用药物半衰期时间，再观察疗效。无效或疗效不理想者，可以分次逐步增加剂量，直到达到发作控制或最大耐受量。剂量调整时除临床观察外，血药浓度测定可作为重要依据。由于个体代谢差异，用量不能千篇一律，更应强调剂量个体化。

每种药物都应逐渐增量用至血药浓度达到较高水平或患者最大耐受程度，仍然无效者，才能考虑换用另一种药物治疗。更换药物时，原用药和准备替换药应当同时服用一段时间，等替换药的剂量及血药浓度达到理想水平时，再逐渐撤除原用药，避免因突然撤药诱发癫痫持续状态。

在发作间歇期，病人仍应坚持不间断和有规律地服药，使药物浓度一直保持在有效范围，以维持疗效。不规律服药是导致治疗失败最常见的原因之一。究其原因，多数是患者或其家属对抗癫痫药的不良反应过度担心所致。因此，病人在治疗前，医生必须明确强调长期规律服药的重要性。

（三）首次单药治疗失败怎么办

首次单药治疗失败后，首先要仔细分析治疗失败的原因，常见原因如下。

单药治疗失败的常见原因

用药错误 ◆ 发作类型判断有误 ◆ 未按发作类型选药 ◆ 与其它药物间有相互作用

诊断错误 ◆ 晕厥、心律失常等 ◆ 诈病、癔症性发作 ◆ 潜在的新生物

剂量错误 ◆ 剂量过小 ◆ 由于药物副作用阻碍剂量增加

病人有误 ◆ 依从性差，未按医嘱服药 ◆ 生活不当，如熬夜、酗酒、药物滥用等

在确认癫痫诊断明确、所选药物正确、没有可去除的诱发因素（如依从性差、熬夜、饮酒等）后，首次单药最大剂量，仍不能控制发作者，首先考虑再次应用第二种抗癫痫药单药治疗。若无效，再考虑联合用药。仍无效者，可考虑手术。

再次单药治疗

Hakkarainen等首次对再次单药治疗和联合治疗的疗效进行了对比研究，在首次单药治疗1年后仍持续有癫痫发作的50例患者中，有17例（34％）患者再次应用单药治疗获得满意疗效。而在两次单药治疗均失败的33例患者中，仅有5例（15％）联合治疗后发作得到控制。此研究认为，首次单药治疗失败后，再次尝试另一种抗癫痫药单药治疗是很有意义的。此后，Tanganelli Kwan和Mattson等均对再次单药治疗和联合治疗的疗效和副作用进行了研究，再次证明了首次单药治疗失败后，再次尝试另一种抗癫痫药单药治疗是合理、有效的。

有些学者提出，对于确实需要联合治疗的病人来说，早期加用而不是换用另一种抗癫痫药，能够更快的控制发作。但是这样可能又增加了另外的弊端，即对于可能单药治疗有效的病人，过早联合治疗又增加了病人忍受更多副作用的可能性。如何早期判断哪些病人单药治疗就可控制发作，哪些病人需要联合治疗，还需进一步研究。

联合用药

原则：1．在排除某些因素（如剂量不足、选药错误、服药不规律等）而确认单药治疗失败后，方可加用第2种药物。2．如果第一次选择的两药配伍方案失败，可以进行第二次甚至第三次两药配伍试验。3．在两药联用确实无效的情况下，才能考虑多药治疗．根据目前的临床经验来看，两药联用治疗无效的患者，多药联用获得完全控制的机会也较少。

联合用药时往往存在着药物之间的相互作用，以药代动力学方面的相互影响为多，一种药物可使其他药物血浓度升高或降低，同时出现临床疗效与不良反应的变化；少数药物之间还存在药效学方面的相互影响，即在血药浓度无变化的情况下发生某种药物疗效改变或出现药物不良反应。抗癫痫药物联合应用要达到安全和有效的目的，需要了解所用药物的药理学特点，包括抗癫痫作用机制、药动学与不良反应特点以及与其他药物相互作用的性质和机制等。

联合用药时合理选药的依据是：（1）尽量将不同作用机制的药物配伍使用。（2）很少或没有药物间相互作用。目前主张将传统药与新药配伍应用更为合理。（3）有较高的治疗指数，联合用药的种类越少越好。（4）很少不良反应。尽可能选择不良反应小的药物合用，避免将有严重不良反应药物联合应用。并且根据临床反应情况和血药浓度监测结果，调整药物剂量避免发生不良反应。（5）合理配伍用药应当以临床效果最好、患者经济负担最轻为最终目标。

尽管理论上应将不同作用机制的抗癫痫药物，合理配伍使用，但实际上许多药物具有多种作用机制，很难按照理论进行完全合适的配伍。因此，实际工作中在理论依据的基础上，大多按照临床经验进行药物配伍使用。根据不同的发作类型，常用抗癫痫药合理配伍如图所示。

表4 慢性难治性癫痫常用联合用药

（四）癫痫发作缓解后抗癫痫药的撤停

绝大多数癫痫病人经治疗后发作会缓解，因此是否停药和何时停药是一个普遍且重要的临床问题。许多研究表明，在经过一段长时间的发作缓解后，大约60％病人停药后无复发。但是目前尚没有明确的资料提示，发作缓解多长时间是停药的最佳指征。一般来讲，儿童2年临床无发作可考虑停药。成人3～5年临床无发作可谨慎停药。抗癫痫药的撤停应慎重权衡停药引起癫痫复发的危险性和仍继续用抗癫痫药所致副作用之间的利弊。

1．撤停药物后复发的危险性 复发的危险因素：①年龄16岁以上；②用一种以上抗癫痫药物者；③开始抗癫痫药治疗后仍有发作者；④症状性癫痫；⑤青少年肌阵挛癫痫；⑥脑电图异常（在儿童尤有价值）；⑦活动性癫痫病史长；⑧有发作家族史。此外癫痫综合征对预测复发具有重要意义，如儿童良性罗兰多区癫痫很少复发，儿童失神癫痫较少复发（复发率5～25％），隐源性或症状性部分性癫痫较多复发（25～75％），青少年肌阵挛癫痫复发极高（85～95％）。

2．继续用药的不良反应 特别在儿童要注意药物对认知及镇静方面的副反应，以及对学习的影响。对育龄妇女要注意致畸作用。

3．撤药速度 一般不宜过急，在最后一次癫痫发作后，仍需根据发作类型、原来发作频率、毒性反应大小和病人工作情况，继续服用2～5年然后逐步停药。大部分专家建议停药所需时间至少6个月，一般全身性强直阵挛发作不少于1年，失神发作不少于6个月，原来药量较大者，停药所需时间要更长一些。

三、 抗癫痫药治疗方针

（一）新诊断癫痫病人抗癫痫药治疗步骤

在确定治疗方针之前，一定先通过临床即脑电图检查得出一个正确的诊断及发作分类，记录发作频率及严重度，以指导治疗。药物治疗的目标是，用单药每天1～2次服用，能控制发作而不产生副作用。合适的治疗可使近70％～80％病人的癫痫发作获得控制。开始治疗时应制定一个计划。

第一步：去处或避免诸如幼儿的发热、过度疲劳、酒及药物滥用、医源性低血糖及光敏等促发因素。

第二步：告诉病人及家属关于着手抗癫痫药治疗的理由、预期的结果、限制的因素、可能的时间、需要规则的服用、漏服药或自行停药的可能后果等。

第三步：根据发作类型和综合征给予一种一线抗癫痫药物，从小剂量开始，如发作继续而未出现药物副作用，则可逐步加量，直到最大耐受量。为指导用药可作药物浓度监测，尤其对苯妥英最有用其次为卡马西平、苯巴比妥及乙琥安。加巴喷丁及拉莫三嗪是否有用尚不肯定。刻板的引用抗癫痫药的“治疗或有效浓度范围”是不合适的。

第四步：尽管用最大耐受量的第一线药物，发作仍然继续，就应重新考虑癫痫的诊断及其病因。可能病人的发作并非癫痫性，或可能是脑部潜在结构性病变的结果，此时应作影像学检查。也要确定病人是否按医嘱服药，即病人的依从性如何。据调查，长期服药的慢性患者中，大约有50％病人存在用药依从性差的问题。因此可以采取计算病人所剩下的药片数，或可作血中药物浓度测定，来了解其依从性。

第五步：确定第一种药物效果不佳，换用合适于病人发作类型的另一种第一线抗癫痫药时，应逐步加至合适剂量，然后逐渐停用第一种药，仍用单药治疗。替换时间需根据药物的半衰期及达稳态血药浓度所需时间，一般为半衰期的5～7倍时间。所以药物半衰期越长，达稳态时间也越长，反之亦然。至少有3～5天作为过渡时间（递增新药及递减旧药），以免血药浓度不足而使发作加剧。但对发生过敏反应或造血障碍者，应立即停药，以免造成严重后果。

第六步：如果单用所有第一线药物且达最大耐受量而发作依旧，则宜并用两种一线药物。联合治疗可获得10％～15％控制发作的机会。

第七步：如合用两种一线药物仍无效，则保留其中可能较有效的、副作用少的一种，并以第二线药物取代另一种一线药。

第八步：如所加的二线药物证实有效，应考虑撤停原一线药物。如二线药物也未显效，则不要继续使用。此时应考虑应用新抗癫痫药，一般应使用疗效比较肯定的一种。以上方案实施需要数月甚至数年，因此病人需要在医生处长期随访。

发作完全控制

合理联合治疗

慢 性 癫 痫

40％

外科手术治疗

发作完全控制

第二次单药治疗

第一次单药治疗

13％

47％

新诊断癫痫

（二）慢性癫痫病人的治疗

1．重温诊断和病因 首先要明确癫痫诊断，除外非痫性发作疾病。有调查发现，在诊断为慢性癫痫的病人中，有10％～15％为非痫性发作。其次确诊为癫痫后，进一步需要明确发作的类型，以便正确选药。

2．了解病人的依从性 依从性差是造成慢性癫痫的重要因素之一。其产生的原因，一是因控制不理想，失去信心；二是口服次数较多，容易漏服；三是出现毒副反应自行停药。因此医务人员应与病人建立密切关系，解释治疗的基本原理、前景及限制，从而告知正规服药的重要性。同时采取改进措施，尽量改成单药治疗，减少服药次数，告诉病人治疗剂量及用药时间简表，加强随访及与病人共同讨论如何改进治疗。

癫痫治疗的十条建议

● 按照癫痫发作类型和癫痫综合征来正确选择药物

● 先从小剂量开始，逐渐增加剂量

● 缓慢增加剂量以耐受药物副作用

● 尽可能简化服药次数，1日1～2次

● 如果可能，监测血药浓度，尤其是发作控制不理想时

● 尽早给予病人一些忠告，如癫痫诊断的含义、规律服药的重要性、生活方面的一些限制等

● 先选用两种正确的抗癫痫药单药治疗，疗效不佳时再联合用药

● 多药治疗时，根据发作类型和抗癫痫药作用机制，选择耐受性最好的一线传统药物和一种新药联合使用

● 多药治疗时，尽可能简化药物递增进度和服药次数

● 对于难治性癫痫，治疗的目标是，理想控制癫痫发作和病人最佳生活质量的完美统一

四、特殊人群抗癫痫药物的使用

青少年癫痫（青年和少年）

一些癫痫类型可能仅在青少年期出现，如特发性全面性癫痫（少年肌阵挛癫痫、觉醒期强直阵挛发作等）。睡眠缺乏、光敏感、精神压力如学校考试是发作常见诱因。丙戊酸和拉莫三嗪是此类发作的首选药物，尤其是拉莫三嗪，由于其作用谱广，有良好的耐受性，和口服避孕药间无相互作用（考虑到青少年生理特点），而且，有越来越多的证据表明，拉莫三嗪无明显致畸性，因此是青少年癫痫的首选药物。

儿童癫痫病人到了青少年阶段也应进行重新评估。因为儿童进入青春期后，肝脏代谢逐渐减慢，接近成人水平，此可能会导致体内抗癫痫药物浓度增高。而青春期是身体发育快速增长期，随着体重的增加，其对抗癫痫药物的需要量也随之增加。因此，二者之间存在一定的补偿。进入到青春期后，应定期进行血药浓度监测，以指导药物剂量的调整。

育龄期女性癫痫

育龄期女性癫痫的用药受到许多因素的制约，如抗癫痫药对激素、性欲、女性特征、怀孕和生育等的影响。有研究表明，抗癫痫药可降低30％生育力。大约20％女性癫痫病人存在卵巢功能异常，包括无排卵的月经周期和多囊卵巢。这些问题在应用丙戊酸的女性癫痫病人中更为常见。

避孕是育龄期女性的重要问题。卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、托吡酯、奥卡西平和非氨酯均可诱导女性激素的代谢，从而导致月经周期的改变和口服避孕药效价降低。意外怀孕的危险性大大增加。目前一般从口服避孕药雌二醇50ug/day开始，根据血药浓度进一步调整剂量，以保证安全避孕。其它安全避孕措施也应采取，直到月经周期稳定至少3个月。

一些女性发现，她们在月经期前后发作会加重，此现象称为月经期癫痫。目前认为，这是由于体内促惊厥成分雌二醇和抗惊厥成分孕激素失衡所导致的。应用激素治疗常常不成功，而且还可能产生一些副作用如体重增加和抑郁等。目前主张，在月经期前后间歇性应用氯巴占或氯硝西泮常常对改善上述症状有一定效果。

由于抗癫痫药可诱导维生素D的代谢，因此长期应用抗癫痫药物可导致骨软化症和骨质疏松症。对癫痫病人尤其是女性易骨折的病人，应定期进行骨密度测定。发现有骨密度降低时应给与补充维生素D和钙剂。

老年人癫痫

老年性癫痫是指60或65岁以后首次发作的癫痫病人，其发作类型主要为部分性发作，伴或不伴有继发性全身发作。老年性癫痫常常存在潜在的病因，包括脑血管病、脑肿瘤、痴呆等，有时病因不明。由于老年人特有的生理变化（如肝肾功能降低），可致药物代谢发生改变；而且老年人共患病多，合并用药多，药物间相互作用多，因此，老年人对抗癫痫药物更敏感，副作用更突出。目前主张，老年人癫痫患者必须考虑药物副作用和药物间相互作用，来选择合适的抗癫痫药物。最近的一项临床随机双盲试验证明，在有效性和安全性方面拉莫三嗪均优于卡马西平。此外，由于丙戊酸在老年人中有较好的耐受性，而且和卡马西平和苯妥英相比药物间相互作用少，因此，也比较适合老年人。所有抗癫痫药物均应从小剂量开始，逐步递增，以最大程度减少药物副作用。药物治疗可使70％老年性癫痫的发作得到控制。但是有进行性神经系统变性病的癫痫患者，发作很难控制。

怀孕期女性癫痫

尽管医学和社会服务进步了，但患癫痫女性怀孕仍被认为是不利的。这是由于在孕期抗癫痫药物的代谢和血浆浓度会受到很大影响，癫痫发作的频率可能会增加。而且癫痫女性怀孕、分娩过程中并发症的危险性增大，她们的后代出现胚胎期副作用的危险性也较大。

有研究表明，患有癫痫的女性其所生后代发生先天发育畸形的发生率（3～6％）较正常人群（2～3％）高，即使这些女性病人在生育期未应用抗癫痫药物，也是如此。应用药物的种类越多，其危险性越高。单药、两种药物、三种药物以及三种以上药物治疗的危险性分别为3％、5％、10％和20％。单药治疗的危险性基本接近正常人群，但随着所用药物种类的增加，其危险性逐步递增。实际上，任何一种可见的畸形都有可能出现在癫痫女性所生的小孩身上，而任何一种抗癫痫药都有可能与此相关。虽然没有一种抗癫痫药可被认为是完全安全的，但大多数的抗癫痫药未被发现可导致重要的畸形。目前研究提示，丙戊酸和卡马西平可增加神经管畸形的发生率，分别为1％和0.5％。许多抗癫痫新药，动物实验未产生致畸性，但是其对人类是否产生致畸性，现在评论还为时尚早，有待进一步观察。

对于一位打算怀孕的癫痫女性，最理想的情况是在怀孕前停用抗癫痫药物。对于符合停药指征的病人，待逐渐减药停药后，经过一段时间的间隔，再怀孕是比较理想的。但是对于不符合停药的病人来说，停药可能会导致复发或发作加重，对母亲和胎儿都是很危险的。这种情况下，最好应用单药、最小有效剂量抗癫痫治疗。整个孕期和分娩后至少8周，均应频繁进行抗癫痫药血药浓度监测。一般在怀孕最初3个月是胎儿主要器官形成期，尽量降低抗癫痫药物的剂量。而在孕期最后3个月可加大剂量以防止生产过程中出现发作。

此外，孕前注意补充叶酸，以防止神经管畸形的发生。目前的证据表明，叶酸补充最少要持续到孕初3个月，甚至整个孕期。对于正常女性，孕前补充叶酸0.4mg/day足已，而对于有神经管畸形家族史或曾有孩子患有神经管畸形者，叶酸补充的推荐剂量为4～5mg/day。因此对于接受抗癫痫药治疗的女性病人，孕前叶酸补充的推荐剂量为4～5mg/day，是合理的。此外，具有肝酶诱导作用的抗癫痫药（卡马西平、苯妥英、苯巴比妥和扑米酮）可导致新生儿短暂的、可逆的维生素K依赖的凝血障碍，导致新生儿颅内出血的危险性增加。因此，母亲在孕后期3个月每天肌肉注射10mg维生素K，可预防新生儿出血。对于出生时有产伤的高危婴儿，出生后应立即注射维生素K。

癫痫女性怀孕期治疗指南

● 在怀孕前重新审视一下用药情况，尽可能应用单药、最小有效剂量治疗，并应向病人及家属强调计划怀孕的重要性

● 向病人及其配偶介绍有关抗癫痫药物可能导致的先天发育畸形、生长迟缓等危险性

● 确保育龄期女性完全理解，一旦意识到自己已经怀孕时，有可能畸形已经发生。尽量避免计划外怀孕

● 孕期应定期进行超声检查，尤其是服用丙戊酸或卡马西平的孕妇，以排除有无神经管缺陷。整个孕期和分娩后至少8周，均应频繁进行抗癫痫药血药浓度监测。

● 所有女性癫痫病人孕前均应进行叶酸补充，推荐剂量4～5mg/day，最少持续至孕初3个月，甚至整个孕期

● 对于服用有肝酶诱导作用的抗癫痫药物时，在孕后期3个月每天给予维生素K10mg，可预防新生儿颅内出血

● 向病人明确告知严格、规律服用抗癫痫药的重要性，以及整个孕期保证充足的睡眠