早期非小细胞肺癌外科治疗的现状及争议

王俊 李运

北京大学人民医院胸外科、胸部微创中心（100044）

十九世纪肺癌还是一种十分罕见疾病。1910年以前，全世界的文献证明确实为肺癌的病例仅200例。在此后的近100年中，由于吸烟及工业化，肺癌发病呈抛物线式上升，迅速成为男性及女性因肿瘤死亡的首要因素。在总的肺癌病例中，非小细胞肺癌约占80%。由于在初次就诊时，大部分病人已有远处转移，只有少部分病人尚属于早期肺癌，而临床上最具治疗价值的正是这一小部分病人。本文着重回顾早期非小细胞肺癌的治疗现状和目前存在的问题。

一、早期肺癌分期的进展

1944年，Denoix首次提出了可用原发肿瘤（T），区域淋巴结（N），是否有远处转移（M）等概括肿瘤的解剖范围，国际抗癌联盟（Union International Contre le Cancer, UICC），根据Denoix的建议于1964年为肺癌制定了最早的分期方法。1973年，AJCC（American Joint Committee for Cancer Staging），首先倡导并使使用肺癌的分期系统。1978年，UICC出台了第一个肺癌的国际TNM分期标准，经不断修改，1986年UICC和AJCC联合推出了新的国际肺癌分期标准，使肺癌分期得到统一, T1-2N0M0为I期和T1-2N1M0为II期。这两期肺癌的治疗以手术为主，即通常意义上的早期肺癌。1997年，UICC和AJCC通过了新的修订后的国际肺癌分期标准，使肺癌分期更趣合理和统一。 修订后肺癌国分期（1997年）最大的变化在于分期的精细化，将I、II期也进一步分为A、B两个亚组，把原属于IIIA期的T₃N₀M₀划分IIB。

二、I期肺癌（IA:T₁N₀M₀; IB: T₂N₀M₀）

（一）现状：手术切除是I期肺癌的首选治疗

1．手术切口：标准的后外侧切口仍是国内目前常用的手术入路；而在发达国家，保留胸肌的腋下横切口或纵切口（尤其同时是小切口）则是早期肺癌的最常用切口。该切口保留了胸部背阔肌和前锯肌的完整性，不切除和切断肋骨，术后功能和肌力康复快；但能否减轻术后切口的疼痛，还尚存争议。电视胸腔镜下的肺癌手术有了一定的适应症，尤其适用于肺功能不能耐受开胸或肺叶等大切除的病人，也可选择性用于肺叶和全肺切除术。

2．术式：对于I期的NSCLC的病人，只要病人的身体状况和肺功能能够耐受手术，则手术切除是其治疗的“金标准”。肺癌手术有三个重要部分组成，即①术中确定诊断与分期，②完全切除肿瘤，③可能的淋巴引流区域每一组淋巴结取样或清扫。目前的基本术式为肺叶切除和淋巴结清扫。它是肺癌局限于一叶时的理想术式，可将肿瘤周围组织（包括胸膜）及淋巴引流一并切除。患者耐受性好，可保留足够的健康肺组织。Ginnsberg（1983年）报道肺叶切除死亡率的2%，近年又有降低。其他术式还有双肺叶切除或全肺切除术。如果 患者肺功能较差，还可采取局限性肺切除术，如肺段切除，肺楔形切除等。

3．术后生存期：LCSG分析了1977-1988年907例PT₁N₀M₀患者，中位生存时间8年左右，影响肿瘤生存期的因素包括原发肿瘤的大小、位置。其中比较肯定的因素是肿瘤的大小。Read（1990年）报道T₁N₀病变直径等于或小于2cm其预后明显好于T₁病变直径在2-3cm之间者。Ishida（1990年）报道，T₁N₀肿瘤直径小于1cm的预后与直径2-3cm者有显著差异，而与直径1-2cm者无明显差异。其中直径0-1cm，1-2cm，2-3cm患者五年生存率分别为80%，74、51%。Padilla（1997年）报道直径小于2cm的PT₁N₀病变5年和10年生存率分别为87%和74%而直径2-3cm者生存率为65%和49%。Koike（1998年）分析对于临床分期T₁N₀病变，随着肿瘤直径增加出现病理性N₂淋巴结转移的机会增加，造成了其预后不良。Mountain的大组随访资料显示，IA和IB期NACLC的5年生存率分别约为67%和57%，而不是理论上的100%。这提示，临床所谓的I期肺癌中，约30-40%实际上已属晚期，只是目前的技术手段尚无法检测到而已。

I期肺癌病人手术切除的五年生存率是令人满意的。其他治疗方法如化疗、放疗效果均不佳。

（二）争议

1．术前评估：是否常规应用PET、MRI、骨扫描、气管镜和纵隔镜？

1）PET：已有许多文献报道，将PET用于鉴别肺内病变的良恶性及有无全身转移。一些人认为它是一种相当好的肺癌定性诊断方法，与CT联合使用，其敏感性可达90-95%，特异性达80%左右。但误诊率的报告也在增加，假阳性可见于肉芽肿性疾病等，而假阴性多见于类癌或腺癌等。另外，由于受技术、价格、设备普及和性能等方面的影响，虽有人主张广泛使用，目前对I期肺癌还不能作为术前常规检查手段。相信随着技术的改进和应用的普及，PET将有好的应用前景。

2）MRI：从解剖学方面信息看，MRI在绝大多数胸内部位的效果不如CT；但少数部位例外，如肺上沟区，近胸椎和近纵隔区的显示效果则较好。近年来，为了改善MRI在纵隔淋巴结分期的作用，一种分子量较小的可生物降解的铁氧分子包绕以低分子右旋糖酐的Combidex被用作行踪剂，用于MRI的增强扫描，但其诊断价值有待进一步总结。目前MRI只能选择性用于I期肺癌的术前评估。

3）骨扫描：对于无症状的I期肺癌，阳性率<5%，但失检率（假阴性）却高达30-40%。骨扫描对微小转移灶的敏感性较差，是否作为I期肺癌的术前常规检查尚有争议。目前多主张，对于有新出现的肌肉骨骼不适的病人，再进行骨扫描及相关骨的其他影像学检查。

4）纤维支气管镜：对I期肺癌特别是周围型，其阳性率<20%。以前认为没有必要作为常规检查项目。但目前认为应做为术前常规检查；它可对患者咽喉、气管及支气管进行评估，并了解有无大气道内可能隐匿的第二原发灶。另外，随着支气管镜检查技术发展，如荧光内镜指示剂，经气管针吸活检，超声内镜的发展，诊断水平显著提高，即可早期发现一些原位癌，又能准确了解肺癌的进展情况，以便为病人选择最合理的治疗方案。

5）纵隔镜：CT扫描显示淋巴结正常的病人中，有近20%纵隔镜检查为阳性（N2）。纵隔镜是否应作为术前常规项目，一直争议很大。目前尚无定论。

2．手术方法

1）胸腔镜：争论的焦点不是胸腔镜能否用于肺癌的诊治，而在于它是否能够达到开胸手术同样的根治效果。虽然已有报道，胸腔镜五年生存率甚至高于常规开胸手术（I期）；但考虑可能有胸腔镜手术对病例选择严，对机体全身情况影响小，并发症相对少等因素存在；加之尚缺乏足够多的资料支持。胸腔镜手术前景还有待进一步观察。

2）局限性切除：包括肺段切除、肺楔形切除等。目前存在两派意见。提倡者认为I期NSCLC淋巴结转移的发生率才10-15%；局限肺切除的围手术期死亡率和长期生存率与肺叶和全肺切除相比差异不大，同时生存质量还明显提高。反对派通过前瞻性研究发现，虽然两组的5年生存率相近，但局限肺切除术的局部复发率是肺叶切除的3倍，影响了更长期的生存率。我们认为，肺叶切除术仍应为I期肺癌的标准术式；局限肺切除仅用于高龄、心肺功能差，不能耐受大切除的病人。

3）纵隔淋巴结清扫：目前的争议在于：对I期肺癌是进行完全的纵隔淋巴结清扫还是纵隔淋巴结取样。彻底的淋巴结清扫会带来并发症的增多，如延长麻醉时间、出血、乳糜瘘、支气管残端瘘、损伤喉返神经、导致免疫力降低、延长住院时间等，这也是不能忽视的因素。吴一龙一组124例肺癌手术研究提示行彻底的纵隔淋巴结清扫，五年生存率好于仅对可疑纵隔淋巴结切除组，近来国外有支持的观点；但也有两组国外的前瞻性研究均显示无显著性差异。

3．化疗：焦点-是否进行术前化疗或诱导化疗。

目前术后化疗仅能提高5年生存率5%左右，远低于IIIA期新辅助化疗的效果（5年生存率增高20%左右）。为了验证早期肺癌的新辅助能否达到较好的效果，近年来逐渐出现一些研究术前诱导化疗在I-II期肺癌中的报告。BLUT等比较术前紫杉醇+卡铂3个疗程是否较单纯手术能明显改善早期NSCLC患者生存，其94例的初步结果显示术前化疗有效率56%，没有发生化疗毒性反应。但目前尚缺乏对术后生存率影响的报告。

4．术后放疗

对于I期肺癌，目前观点已比较明确，术后放疗不能提高生存率，反使生存率降低5%左右。原因在于放射性肺炎和降低机体免疫力使病人由于并发症死亡率增加，术后放疗病人生存质量下降，生存期缩短。1998一项关于术后放疗的Meta分析显示术后放疗对生存率有负面影响，死亡危险性增加了21%。故术后放疗目前不适合完全切除的I期肺癌病人，暂不列为常规治疗。

5．预后

1）肿瘤细胞类型的影响：Gail（1984年）报道鳞癌每年每人复发和死亡率低于非鳞癌和混合癌； T₁N₀鳞癌切除后3年生存率明显高于腺癌。不同的观点：Macchiarini（1993年）报道各型T₂N₀ NSCLC的预后无明显不同。另有多组试验也提出，不同的细胞类型其生存期无显著差异，鳞癌的绝对生存期较长，但无统计学意义。目前的研究来看，鳞癌好于腺癌、大细胞癌及其他混合癌。

2）肿瘤部位的影响：周围型T₁N₀病变预后好于中心型病变。Read(1990)报道，当肿瘤未侵及段或亚段支气管，则细胞类型对预后影响不宜显效。Sagawa(1990年)报道肿瘤部位对预后的影响不显著。

3）IB（T₂N₀M₀）的预后分析：对IB期的分析资料明显少于IA期的研究。直径大的肿瘤或非鳞癌似乎提示预后不良，但目前只是些散在资料。Read（1998年）报道对IB期NSCLC肿瘤直径小于5cm或大于5cm生存率无明显区别。Harpole（1995年）的观点则相反；他报道肿瘤大于4cm组预后低于肿瘤直径2-4cm组。关于距隆突大小2cm，肺叶不张等对预后的影响尚无明确意见。Brewer（1977年）报道相同的T₂肿瘤，侵及脏层胸膜预后差于未侵及胸膜者。Harpole（1995年）提出脏层胸膜受侵是一个显著的预后不良因素，侵及胸膜组五年生存44%，10年生存率37%，未侵及胸膜组五年生存率67%，十年生存率62%。Gail（1984年）报道I期肺癌患者脏层胸膜受侵其局部复发率增高1.6倍。

三、II期肺癌（IIA：T2N1M0；IIB：T2N1M0，T3N0M0）

（一）现状

1． 术前评估：临床诊断II期的难点在于对N₁判断的正确率。术前影像学（CT等）明确诊断为N1（淋巴结大于1cm或1.5cm）者，其中35-45%的为假阳性；同时CT等诊断为N0的病例中（未见淋巴结肿大），有30%存在肺门淋巴结的转移（N1）。

1）纵隔镜：颈部纵隔镜对于发现N₁淋巴结作用有限，主要用于排除N₂。目前认为术前诊断为N1者应常规行纵隔镜检查。

2）PET：近来研究发现，FDG做为示踪剂的PET对于发现转移癌或转移的纵隔淋巴结的敏感性为88%，特异性93%，但PET对于N₁病变的价值尚有待讨论。摄取FDG较高的肿瘤可干扰对肺门淋巴结的观察，且PET空间分辩率较差，可能无法显示1cm以下的病理性转移的淋巴结。Vansteen报道对56例可手术病人术前CT及PET扫描的评估，只有44%的N₁病变被术前发现。目前PET尚无代替螺旋CT对肿大的淋巴结术前评估方面的作用。CT对发现纵隔淋巴结转移敏感性63%，特异性80%，两者合用准确率94%，阳性预测价值93%，阴性预测价值95%。目前部分作者建议对N₁病变常规行纵隔镜检或PET检查，以期发现隐匿性N2病变，这部分病人应于术前行诱导化疗。对于CT和PET阴性的病人，纵隔淋巴结受累的机会明显降低，可不必常行纵隔镜检查。

2．手术操作

1）N1病变：外科手术是II期N1病变的最有效的治疗方法。完全切除是最大限度的局部控制和提高生存率的保证。术中操作包括肺门及纵隔淋巴结取样或清扫。切除范围必须在患者心肺功能储备可耐受的前提下达到清除所有病变的程度。

切除范围：原发肿瘤局限于脏层胸膜内，淋巴结转移也局限肺门区，肺叶切除、双肺叶切除或全肺切除可达到完全切除的目的。Martini报道214例II期病人，68%行肺叶切除，（包括肺叶切除及袖式切除），31%行全肺切除，1%行楔形切除。建议系统淋巴结清扫，包括气管旁、隆突下、食管旁淋巴结，以进行准确的病理分期。完全清扫时发现为N₂（术前纵隔镜阴性）的病人，生存率高于术前纵隔镜阳性的病人（5年生存率分别为41%与15%）。系统淋巴结取样对于肿瘤分期的作用与系统淋巴结清扫是等效的。但系统淋巴结清扫对于详细的N₁、N₂分期更为准确。

为保证完全切除，支气管、血管切缘阴性，在某些情况下扩大切除范围（袖式切除、双肺切除、全肺切除术等）。中心型肺癌侵及主支气管或主肺动脉干常行全肺切除术以保证切缘阴性。肿瘤的治疗原则要求清除最高处的引流淋巴结以保证完全切除。左上叶或左主支气管肿瘤出现主动脉弓下淋巴结转移（第5、6组，N₂），其临床行为与II期NSCLC类似，是预后较好的指标，其5年生存率可达42%。

2）T3病变：

（1）肿瘤侵及胸壁：1974年Goleman报告了两例支气管肺癌整块切除胸壁后长期存活的病例。1982年，一份35例胸壁受侵患者行肺及胸壁整块切除术的回顾性报告，术后死亡率8.5%，五年生存率38%；文章认为术前或术后放疗有助于提高5年生存率（术前或术后放疗56%，非放疗组30%），但统计学无明显差异。1982年Mayo组报道66例胸壁受侵病人的手术结果，手术死亡率15.2%，总的五年生存率32.9%，其中T₃N₀NSCLC五年生存率58.6%，明显高于有淋巴结转移各组。1992年南加州大学的一项报告分析了37例T3肿瘤行整块胸壁切除或胸膜外切除，其中28例术前给予3500GY放疗，手术死亡率10.8%。五年存活率30%，其中N0病变五年生存率45%，N1病变35%；椐分析，该组死亡率较高与术前放疗有关。他们同时观察到，胸膜外切除五年生存率仅38%，而整块胸膜切除生存率58%。Sloan-kettering医院报道治疗334例T3期肿瘤，其中175例完全切除，手术死亡率6%，总的五年生存率35%（其中N0病变59%，N1 27%，N2 15%），而未切除的159例病人5年生存率为0%。他们的观点与南加州大学相反，认为放疗对生存率有影响，胸壁整块切除与胸膜外切除对生存率无影响。现在认为肺切除合并胸壁整块切除是此期肺癌的理想治疗方法，手术死亡率4-10%，总的5年生存率25-35%。

（2）肿瘤位于主支气管，距隆突距离不足2cm，但未侵及隆突。

Partevelle报道55例肺癌病人行支气管袖式切除，其中19例距隆突不足2cm，但未侵及隆突，术后总的五年生存率38%，故提出没有N₂淋巴结转移的肺癌，侵及主支气管行隆突全肺切除术，或隆突成型是安全的术式。Faber（1987年）报道33例因T3肿瘤行袖式全肺切除术的29例，均为男性，28例行术前放疗，手术死亡率24%，最主要的并发症是吻合口裂开。由此可见，T₃肺癌侵及主支气管时，术前放疗会增加术后死亡率。

（3）肿瘤致全肺不张或阻塞性肺炎

至今没有满意的文献报道，只有一些不成熟的观点。此期肺癌常有肿大的纵隔淋巴结，但我们不应总认为是肿瘤造成的。因为淋巴结常是由于肺叶慢性阻塞性炎症所致，术前纵隔镜检应为常规，以证实有无N₂。如纵隔淋巴结阴性则这部分病人可进行手术切除。另外，这部分病人的肺功能易被错误估计，其FEV₁值常低于全肺手术需要，但如果一侧肺完全阻塞，切除病肺不会减少肺功能；相反，许多病人切除后呼吸反而得到改善，原因在于部分解决了通气血流比例失调的问题。

在NSCLC中，II期病变占12-19%，完全切除后5年生存率24-55%。其中T₁N₁M₀为35-55%，T₂N₁M₀为25-44.7%，T₃N₀M₀38-42.9%。对于T₃N₀M₀病变，以前分期中归入IIIA期，由于其预后明显好于N₂病变而与T₂N₁M₀类似，现将其归入IIB期。

3．化疗：不少研究发现II期NSCLC治疗的失败是由于远处转移，故主张

辅以化疗以减少转移。

1）术后辅助化疗：对II期肺癌术后进行化疗结果并不满意。LCSG采用的CAP方案化疗无法证明能给病人带来任何好处。LCSG的一项关于术后化疗的Meta分析，研究了14项随机辅助化疗试验发现原先的以烷化剂为主的辅助化疗方案使死亡的危险性增加15%，从而使2年生存率减少4%，5年生存率减少5%；以铂类为主的化疗方案，可使死亡的危险性减少13%，从而使2年生存率增加3%，5年生存率增加5%。近年来，不断有新的化疗药物出现，这些新药可被用做辅助化疗的研究。目前辅助化疗尚不是II期肺癌的标准治疗措施，估计在未来将会起到重要作用。

2）新辅助化疗：近年来，研究者正在测试对于早期肺癌病人术前给予化疗的可行性及有效性。现在已有许多回顾性及前瞻性的研究证实，术前诱导化疗可提高切除率14%-85%，有效率34%-85%。Rosell（1994）和Roth(1994)两宗报道均证实，诱导化疗在围手术期安全，有效，对II期NSCLC可显著增加5年生存率。新辅助化疗安全性、病人耐受性好，是一项有效但还需进一步试验证实的治疗方案。

4．放疗：回顾性研究发现，传统的放疗方法，未能提高病人的生存期。PORT的Meta分析认为，术后放疗疗效甚微或无效；术后放疗死亡的危险性增加了21%，等于绝对死亡率增加7%，2年生存率由55%下降至48%。有人认为，术后放疗可降低N1病人的局部复发率，但不提高5年生存力，但目前尚无更多的证据显示，术后放疗是N1病变的明确适应症。

（二）争议

1．手术切口：胸腔镜对IA期病变行肺叶切除与常规开胸手术相比同样安全，但无特殊优势。对II期病变，其优点受质疑；虽有人报告技术是可行的，但尚不能作为规范手术。

2．淋巴结清扫：清扫与选择性切除是争论的焦点。它们的优缺点前面已谈

及（I期肺癌中），目前越来越多的资料显示，清扫组的长期生存率较好。

3．新辅助化疗：初步的结果显示有效，但证据不足。II期肺癌术前是否需要常规行诱导化疗，还需进一步观察证实。

4．术前和术后放疗：也存在较大分歧。应根据病人具体情况而定。指导性方案有待进一步研究制定。