乳腺癌的遗传因素

遗传性（家族性）乳腺癌占所有乳腺癌病例的5-10%，大多数乳腺癌为散发。家族性乳腺癌的发生往往源于DNA修复、细胞生长调节或细胞周期相关基因的遗传性种系突变。

1.BRCA-1：该基因位于17q21染色体上，于1990年首次鉴定，是一种抑癌基因。它是一个大基因，具有24个外显子，其中22个编码外显子。其基因产物是1863个具有多效酶活性的氨基酸核蛋白，具有传递DNA损伤信号、调节转录、转录偶联的DNA修复以及反素连接酶等活性，与DNA修复关系密切。该基因目前已经识别的突变有几百个位点，多数意义尚不明确。少数突变位点与乳腺癌和卵巢癌明确相关，如北欧犹太人发生的185个缺失突变。该基因突变约占所有家族性乳腺癌的20%。BRCA-1突变为常染色体显性遗传，其外显率可变，与乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌和前列腺癌的患病风险增加相关。年轻乳腺癌患者突变检出率更高。该基因突变的乳腺癌患者通常表现为三阴性乳腺癌，这些肿瘤常伴p53抑癌基因的体细胞突变，其终身患乳腺癌及卵巢癌 的风险分别是50-86%及15-45%。

2.BRCA-2：于1994年被确定位于13p12染色体，于1996年完成测序。它包括27个编码外显子，其中外显子10和11最长，也最容易发生突变。其产物是一个由3418个氨基酸构成的蛋白质。该基因在增生细胞中表达上调而在休眠细胞中下调支持BRCA-2对细胞增生有促进作用的理论。然而这种理论与该基因是一种抑癌基因，其过表达应抑制增生的基因证据不符。在携带有该基因突变的乳腺癌患者中，有观点认为p53的体细胞突变在乳腺癌的发生中也起到一定作用。BRCA-2与多种恶性肿瘤发生风险增加有关，除了女性乳腺癌之外，还包括男性乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、膀胱癌和胆管癌。伴有该基因突变的乳腺癌患者常伴有p53体细胞突变，ER常为阳性，与BRCA-1相比，年龄较大的患者更多见。