别让药物伤到肝

药物性肝损伤是目前肝病领域的热点，同时与我们每个人密切相关有普遍性，现实中危害性在不断增加。那么药肝是什么概念呢

药物性肝损伤(drug一induced liver injury DILI)是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药(TCM)、天然药（NM）、保健品(HP)、膳食补充剂(DS)及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。

TCM：是指在我国中医等传统民族医药学理论指导下生产和使用的各种草药和非草药类的中药材、饮片和中成药。也就是根据中华民族传统医药理论而应用的天然药物（我们现在治疗的主要手段）

天然药NM：是指应用现代医药理论(明确药物的作用机制)和技术制备的天然药用物质及其制剂。（青蒿素）不等同于中药或中草药。

保健品(HP)：保健品是保健食品的通俗说法，保健（功能）食品是食品的一个种类，具有一般食品的共性，能调节人体的机能，适用于特定人群食用，但不以治疗疾病为目的。

膳食补充剂(DS)：一种旨在补充膳食的产品，它可能含有一种或多种如下膳食成分，一种维生素、一种矿物质、一种草本（草药）或其他植物、一种氨基酸、一种用以增加每日总摄入量来补充膳食的食物成分，或以上成分的一种浓缩物、代谢物、成分、提取物或组合产品等。产品不能代替普通食物或作为膳食的唯一品种。

化学药物、生物制剂通俗说西药可以导致肝损伤很好理解，老百姓认为的无毒无副作用得中药，天然药也可以导致肝损伤，甚至作为食物食品的保健品，膳食补充剂同样也有可能伤肝。

药物不良反应有很多方面，DILI是最常见和最严重的药物不良反应之一，重者可致急性肝衰竭甚至死亡。因此，我们要有这个意识，一定要重视起来

发病率和流行趋势

在发达国家，DILI发病率估计在1/100000-20/100000或更低。2002年法国报道DILI年发病率约为13.9/100000。2013年冰岛报道DILI年发病率约为19.1/100000。我国日前报道的DILI发病率主要来自相关医疗机构的住院或门诊患者，其中急性DILI约占急性肝损伤住院比例的20%。由于缺乏面向普通人群的大规模DILI流行病学数据，故尚不清楚DILI在人群中的确切发病率。

但是我国人口基数庞大，临床药物种类繁多，人群不规范用药较为普遍，应用TCM、NM、HP、DS等较为随意，医务人员和公众对药物安全性问题和DILI的认知尚不够，因此DILI发病率有逐年升高趋势。

引起DILI的药物

已知全球有1100多种上市药物具有潜在肝毒性，常见的包括非甾体类抗炎药(解热、镇痛、抗炎NSAIDs)、抗感染药物(含抗结核药物)、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和TCM、NM、HP、DS等。在欧美发达国家，NSAIDs、抗感染药物、草药和膳食补充剂（HDS)是导致DILI的常见原因。其中，对乙酸氨基酚（泰诺林(Tylenol)、必理通(Panadol)、百服宁(Bufferin)）（APAP）是引起ALF最主要的原因。TCM、NM、HP、DS或HDS作为DILI的病因在全球越来越受到重视。2013年冰岛一项前瞻性研究表明该国HDS占DILI病因的16%。美国DILIN数据显示HDS占DILI病因的20%以上。国内有报道相关药物涉及TCM（23%)、抗感染药(17.6%)、抗肿瘤药(15%)、激素类药（14%)、心血管药物(10%),NSAIDe(8.7%>、免疫抑制剂(4.7%)、镇静和神经精神药物(2.6%)等。

国内报道较多的与肝损伤相关的TCM、NM、HP、DS有何首鸟、土三七，以及治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂等。但由于组分复杂，很难确定究竟是哪些成分引起肝损伤。

DUILI的危险因素什么情况下容易发生

宿主因素：遗传学因素、非遗传学因素。

遗传学因素主要是指与DILI相关药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞抗原系统(HLA)等的基因多态性。决定不同种族的患者对DILI的易感性可能存在差异。

非遗传学风险因素

(1)年龄：高龄可能是DILI的重要易感因素。40岁至49岁年龄段为药物性肝损伤的发病高峰，40岁以上药物性肝损伤患者占比达62.06%。这是因为“老年患者同时接受多种药物治疗，容易出现药物间相互作用，并且随着年龄的增长，肝脏的药物代谢能力逐渐下降，肝脏血流量减少，使得药物在肝内代谢速度减慢，从而导致药物在血液中停留的时间延长，因此增加了中老年人发生药物性肝损伤的风险。”

(2)性别：女性可能对某些药物，如米诺环素、甲基多巴等表现出更高的易感性，且易于呈现慢性自身免疫性肝炎(AIH)的特点。TCM-NM一HP一DS引起的肝损伤在女性中也更多见。

(3)妊娠：妊娠期DILI常见可疑药物有甲基多巴、肼苯达嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶（PTU)及抗逆转录病毒药物(ART)等。PTU可致孕妇暴发性肝炎，病死率高,FDA已给予黑框警示。

(4)基础疾病:有慢性肝病基础的患者一旦发生DILI，出现肝功能衰竭甚至死亡的风险更高。有研究提示，HBV或HCV感染可增加ART或抗结核药发生DILI的风险。人类免疫缺陷病毒(HIV)感染是某些DILI的易感因素，也是影响HIV感染者DILI发病率和病死率的重要因素。

自身免疫性肝病也可能增加患者对DILI的易感性，特别是使慢性DILI的发生风险增加。糖尿病是某些药物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病与DILI严重程度独立相关。肿瘤及心脏病也是慢性DILI的可能危险因素。

以上因素众多，但尚未发现其中任何一种是所有DILI的主要风险因素。

药物因素

药物的化学性质、剂量、疗程，以及药物相互作用常可影响DILI的潜伏期、临床表型、病程和结局。一种药物可改变其他药物的吸收、分布、代谢、排泄和药理作用。药物相互作用是临床上DILI风险增加不容忽视的因素，临床用药尽可能单一，不要重复用药，联合用药时一定要注意药物之间的相互作用。中药材种植和炮制等过程中的污染也是增加DILI发生风险的重要因素。

环境因素

过量饮酒可能增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶吟及异烟脱等引起DILI的风险。吸烟对DILI易感性的影响尚不清楚。

由于有以上这些易感因素，预防药物性肝炎发生，用药前，要仔细阅读药物说明书，了解药物的治疗剂量、疗程、是否对肝脏有影响、药物的相互作用、注意事项等，应做到严格按病情需要合理选择药物种类、剂量和疗程，肝毒性大的药物一定要遵医嘱，还要避免用量过大或用药时间过长，尽量避免联合应用；对合并基础肝病的高危人群慎用肝毒性药物；存在肝损伤史的患者应根据既往肝损的程度调整药物种类和剂量；对于长期大量服药的慢性病患者，需要定期做肝功能检查。加强患者的用药教育，消除传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂无毒的错误认识。

DILI的临床表现

急性DILI的临床表现通常无特异性。潜伏期差异很大，可短至1至数日、长达数月。多数患者可无明显症状，仅有血清ALT,AST及ALP,r-GGT等肝脏生化指标不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状，淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。病情严重者可出现ALF或亚急性肝衰竭(SALF)。慢性DILI在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、AIH样DILI,慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征(VBDS)等。少数患者还可出现肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病SOS/VOD及肝脏肿瘤等。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黄疽、肝肿大等表现。

诊断和鉴别诊断

当前，DILI的诊断仍属排他性诊断。首先要确认存在肝损伤，其次排除其他肝病，再通过因果关系评估来确定肝损伤与可疑药物的相关程度。因果关系评估方案DILI的诊断评估方案主要有Rous-sel Uc1aI因果关系评估法(RUCAM量表)。

DILI的治疗

DILI的基本治疗原则是：(1)及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；(2)应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；(3)根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；(4)ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。

DILI的预后

DILI患者大多预后良好。慢性DILI的预后总体上好于组织学类型相似的非药物性慢性肝损伤。胆汁淤积型DILI一般在停药3个月-3年恢复；少数患者病情迁延，最终可出现严重的胆管消失及胆汁淤积性肝硬化，预后不良。药物性ALF/SALF病死率高。

预防

我国人口众多，临床不规范用药较为普遍，医护人员和公众对DILI的认知和警惕性相当欠缺。另一方而，人群中普遍存在TCM、NM、HP、DS无害及自然植物无毒的观念。因此，DILI防治形势较为严峻，需要采用系统方法减少整体风险和增加获益。这也是我们今天做这个讲座的目的所在。日前已有多种方法用于DILI的风险管理，主要包括:(1)对药物肝毒性在说明书中给予黑框警示、警告和预防措施。(2)上市后严密监测药物不良反应，在监测和评价过程中充分引入药物警戒理念。(3)遵循临床指南合理用药。控制药物处方量，避免滥用药物。(4)用药期间定期进行肝脏生化学检测。(5)加强用药知情同意管理，促使患者对DILI保持警觉。(6)加强安全用药的公众健康教育，特别是要消除TCM、NM、HP、DS无肝毒性的错误认识。

HILI中草药相关肝损伤(herb-induced liver injury HILI)

人们往往认为中草药是天然的，无毒副作用。中草药可以“有病治病、无病强身”，出现了乱用、误用，久服、常服一些中草药或中成药的现象。近些年来，中药引起的不良事件特别是药物性肝损伤的事例不断发生，中药所致的肝损伤占临床药物性肝损伤总病例的4.8%一32.6%。2016年12月8日，国家药品监督管理局就“仙灵骨葆口服制剂引起的肝损风险”进行了信息通报。

是药三分毒，中草药也不例外。中草药因具有临床用药复杂、组成成分复杂、缺少特异性临床指标及体质、遗传、基础疾病不同等多种因素，导致HILI的诊断比西药更加困难。随着中草药在全球的广泛应用及药品不良反应监测制度的不断完善，HILI报道呈升高趋势，中草药相关因素引起的药物性肝损伤越来越受到关注。

可能导致肝损伤的中药

1.可能导致肝损伤的植物药

目前发现的有雷公藤、昆明山海棠、土三七、苍耳子、款冬花、千里光、石昌蒲、蓖麻子、番泻叶、苦参、山豆根、野百合、虎杖、生何首乌、黄药子、粉防己、绵马贯众、夏枯草、川楝子、苦楝皮、马钱子、鸦胆子、婴粟壳、白及、土茯苓、青黛、大黄、泽泻、半夏、蒲黄等。

2．可能导致肝损伤的矿物药

目前发现的有朱砂、雄黄、砒霜、轻粉、密陀僧、铜绿等。

3．可能导致肝损伤的中成药

目前发现的有壮骨关节丸、疳积散、克银丸、复方青黛丸、仙灵骨葆胶囊、小金丹(片)、首乌片、增生平、润肤丸、昆明山海棠片、银屑散、天麻丸、血毒丸、追风透骨丸、牛黄解毒丸、六神丸、鱼腥草注射液、双黄连注射液、穿琥宁注射液、葛根素注射液、复方丹参注射液、防风通圣丸、骨仙片、养血生发胶囊、补肾乌发胶囊、湿毒清、消咳喘、壮骨伸筋胶囊、增生平、川楝素片、宁红减肥茶、消渴丸等。比如以前常用。。。。都是潜在的肝毒性药物。

中药导致肝损伤的可能原因

1、中草药本身含的某种成分引起的肝损伤

例如黄药子含有薯预皂普、薯预毒皂普、黄独素、黄毒菇A,B,C等毒性成分，多数服入总量达500-1500g后发病，表现为中毒性肝炎或肝坏死。雷公藤含有二萜类、三萜类、倍萜类，对心肝肾均有损害作用，可引起中毒性肝炎及慢性肝损害。蜈蚣含有类似于蜂毒的毒性成分，即组织胺样物质及溶血蛋白质，可引起溶血作用及过敏反应，会对肝肾造成一定的损伤。苦楝子含苦楝素、苦楝萜酮内酯等毒性成分，均可刺激和损害胃肠黏膜，吸收后作用于肝脏，表现为纳差、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、肝肿大及黄疸等。艾叶主要含挥发油和苦艾素，内服除刺激肠道外，亦可引起中毒性肝炎。五倍子、诃子、石榴皮、酸枣根皮、虎杖、老虎泡叶、黄沧叶、橡碗等均含有水解型鞣质，对肝有严重毒性作用，这类药用于烧伤外用药时亦可吸收造成重度肝小叶中心坏死。

2、中草药本身含有的成分在肝脏代谢时的中间产物引起的肝损伤

野百合、千里光、土三七、大白顶草、猫尾草等含有羟基双稠吡咯生物碱。若长期服用这些中草药，这类生物碱摄入后在细胞色素P450的催化作用下转化为吡咯衍生物。当人体内重要的肝脏保护因子谷肤甘肤(GSH)含量减少，尤其是肝小叶的窦状隙内皮细胞的GSH含量少，或含量更低时，肝小叶内的肝细胞更容易受到这些代谢性吡咯产物的损伤，病情持续发展可累及肝小静脉，导致小静脉壁逐渐硬化、闭塞，周围肝细胞坏死，出现肝小静脉闭塞，造成肝血管性损害。

3、药物本身的原因

中草药的产地、种植过程、采收季节、运输贮存、加工炮制质量等，每一个环节出了问题，都会影响药物的成分以及药效，可能导致不良反应的发生。

4、误用同名异物的中草药

不少中草药存在同名异物或者异名同物的现象，从而可能发生误食误用情况，进而引起肝损伤。例如中药防己有广防己、汉防己之别，而广防己所含的马兜铃酸临床己报道有肝、肾毒性。

5、随意联合应用中西药

有些人恨病吃药，或是道听途说，中药、西药一齐吃。这样不仅极易导致中药的药性与化学药物的药性相悖，而且会增大肝损伤风险的可能性。

6、偏听偏信乱用药

好多人有病不按照医生的要求用药，而是轻信民间的中草药“偏方”，随便拿来服用，结果是病没治好，却发生药物性肝病的悲剧。

7、长期服用某些药物

不少人爱进补，补肝肾、补气血等等，将某些中草药或中成药当成了“维生素”，天天不断。由于进补不当，致使肝脏受到损伤。

预防肝损伤，贵在合理使用中草药

1、正确认识和合理用药

“中草药安全无毒无害”的说法是没有科学理论依据的，千万不要被某些虚假宣传所迷惑。在服用中药前，一定要请中医辨证论治，合理用药，既能取得较好的疗效，又可保证用药的安全性。

2、切勿轻信乱用“偏方”

民间流传的一些“偏方”，对某种病可能有疗效。但一个“偏方”对甲有效，对乙可能无效，甚至发生过敏反应。因为人与人之间存在个体差异，病与病有寒热虚实，一个“偏方”怎能包治，所以对“偏方”不可随意听信服用。若要服用，应请专业中医师、中药师把关，以确保万无一失。

3、中病即止，切莫久服。

祖国医学把中药分为大毒、常毒、小毒和无毒4类，并总结出“大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；无毒治病，十去其九。”这一用药法则，明确的告诉我们，用有毒性的药物治病时，达到治疗效果后，就应及时停药，即使无毒的药物，也不宜长期服用，以免伤害机体。

4、把好各个环节关

生产药物的地点、种植过程、采收季节、运输贮存、加工炮制以及配伍联用等各个环节，必须严格把关，一丝不苟，以确保药物的成分以及药效，杜绝不良反应的发生。

5、用药谨遵医嘱，认真阅读药品说明书。

有病吃药要谨遵医嘱，有些患者急于求成，为了尽快治愈疾病，往往自行增大用药剂量，实际上不少药物在安全剂量内，按疗程服用并不会引起肝损伤，但超剂量服用就容易引起肝损伤，自己不可随意加量或减量。尽量避免同时服用多种药物，不少疾病需要同时服用多种药物，如果是在医院就医，医生会根据药物特效联合用药，提高疗效或减少不良反应。但如果患者是自行到药店购买，不清楚药物之间可能发生的反应，盲目联用，轻则导致疗效降低、重则药物之间发生反应使毒性增强，造成肝损伤甚至危及生命。也不要中药、西药随意混用。用药前要认真详细阅读说明书，尤其是有些非处方的中成药，有的含西药成分，一定要重视药物使用注意事项和不良反应，做到合理、安全使用。