甲醇中毒

【疾病简介】

甲醇metthanol，methyl alcohol，carbinol，CH₃OH)又称木醇或木酒精（wood alcohol、wood spirit）。为无色透明液体，可与水、乙醇、铜、醚、酯、卤代烃和苯混溶。是工业酒精的主要成分之一。易挥发，易燃。摄入甲醇5～10毫升就可引起中毒，30毫升可致死。分为急性中毒和慢性中毒。急性中毒引起以中枢神经系统、眼郜损害及代谢性酸中毒为主的全身性疾病。慢性中毒可出现视力减退、视野缺损、视神经萎缩。

【职业接触】

主要见于甲醇的制造、运输和以甲醇为原料和溶剂的工业、医药行业及日用化妆品行业。如用于制造甲醛、甲胺、异丁烯酸酯、卤代甲烷、纤维素、摄影胶片、塑料和杀菌剂等，用作染料、树脂、橡胶和喷漆的溶剂、乙醇的变性剂，尚用于防冻剂、管道脱水剂、复印液、汽车燃料、火炉燃料和制造甲基叔丁醚的中间体等。

【毒代动力学】

甲醇易经呼吸道、胃肠道和皮肤吸收。人经呼吸道吸入的甲醇蒸气约有60％被吸收，进入胃肠道的吸收高峰时间在30~60min，经皮吸收量每分钟可达0.192mg／cm²，经皮转运渗透系数(KP)为1.6×10^-1cm/h。吸收后的甲醇迅速分布到机体器官和组织内，分布量与器官和组织中含水量有关。以肝、肾和胃肠道中的含量最高，眼玻璃体和视神经的含量也较高，脑、肌肉和脂肪组织中较低。甲醇在人体中主要经肝脏代谢。肝内醇脱氢酶甲醇将甲醇氧化为甲醛，然后在甲醛脱氢酶作用下很快氧化成甲酸，甲酸经依赖叶酸盐的途径氧化成二氧化碳和水。甲醇在体内的氧化比乙醇慢，排泄也较慢。清除半减期与剂量有关。摄入高剂量(＞lg／kg)时，清除半减期在24h以上；而低剂量(＜0.1g／kg)时，则为3h左右。吸收的甲醇90％~95％经代谢后从呼出气和尿排出，2％~5％以原形经肾脏由尿排出，以原形从呼出气的排出量与进入途径有关。

【发病机制】

甲醇的毒性与其原形及其代谢产物的蓄积量有关。甲醇本身具有麻醉作用，可使中枢神经系统受到抑制。而甲醇中毒引起的代谢性酸中毒和眼部损害主要与甲酸含量有关。分别给猴甲醇和甲酸盐后，产生的中毒表现相同。甲酸盐可通过抑制细胞色素氧化酶引起轴浆运输障碍，导致中毒性视神经病。由甲酸盐诱导的线粒体呼吸抑制和组织缺氧，可产生乳酸盐。此外，甲醇氧化可使细胞内NAD/NADH⁺比例下降，促进厌氧微生物的糖酵解，并产生乳酸。甲酸和乳酸及其他有机酸的堆积，引起酸中毒。在大鼠等非灵长类动物中，甲酸盐代谢迅速，体内无明显积蓄；而在灵长类猴和人体中甲酸蓄积量较高。故甲醇对不同种系动物的毒性作用差异较大，动物中猴对甲醇最为敏感。因乙醇与醇脱氢酶的结合力大于甲醇，同时接触乙醇可使甲醇中毒的潜伏期延长、初始症状不明显。但中毒前长期接触乙醇(如嗜酒者)，可造成体内叶酸盐缺乏，影响甲酸代谢。目前认为，甲醇的毒性除与接触量有关外，还与是否同时接触乙醇及体内叶酸盐含量有关。后两个因素可部分解释甲醇毒性的个体差异。

【病理】

早年多数文献认为，眼部原发损害以视网膜神经节细胞为主。近年实验研究和临床病理观察表明，原发损害部位在视神经而不是视网膜节细胞，主要为后极部视乳头以及筛板后区的神经纤维受损。人体尸检可见脑水肿，小脑扁桃体疝；双侧豆状核的出血、坏死性软化灶；豆状核区的出血破裂可进入侧脑室，脑干可有继发性出血；半卵圆中心白质广泛病变，但很少或不累及皮质下U纤维。镜检见大脑皮质、海马和基底节神经元急性缺血性改变；大脑皮质、海马和丘脑神经细胞及小脑浦肯野细胞呈伊红色，并有巨噬细胞浸润；大脑半球髓鞘广泛破坏，仅皮质下髓鞘仍保存；白质中心深处轴索变性成串珠状，但未断裂；毛细血管壁内皮增生。此外，肝、肾、胰等脏器亦可见到非特异性的病理改变。

【临床表现】

1．急性中毒 大多数为饮用掺有甲醇的酒或饮料所致口服中毒。最低口服纯甲醇的中毒剂量约为100mg/kg，经口摄入0.3~1g／kg可致死。在通风不良的环境或发生意外事故中短期内吸入高浓度甲醇蒸气或容器破裂泄漏经皮吸收大量甲醇溶液亦可引起急性或亚急性中毒。据报道人吸入甲醇浓度达32.75g／m³时，可危及生命。无论何种接触途径引起的中毒，通常有12~24h的潜伏期，少数长达2~3天。口服纯甲醇中毒症状出现较快，最短者仅40min。如同时饮洒或摄入乙醇，潜伏期可延长。

急性甲醇中毒临床上以中枢神经系统损害、眼部损害和代谢性酸中毒的表现为主。

中枢神经系统损害轻者表现为头痛、眩晕、乏力、嗜睡和意识混浊等，但很少产生乙醇中毒时的欣快感。重看出现昏迷和癫痫样抽搐。少数严重口服中毒者在急性期或恢复期可有锥体外系损害或帕金森综合征的表现，有的有发音和吞咽困难及锥体束症状。

眼部最初表现为眼前黑影、飞雪感、闪光感、视物模糊、眼球疼痛、羞明、幻视等。重者视力急剧下降，甚至失明。眼科检查可见瞳孔扩大，对光反射减弱或消失，少数患者瞳孔缩小。眼底早期可见视乳头充血和视网膜水肿。视神经损害严重者1~2个月左右可出现视神经萎缩。视野的早期改变是致密的旁中心暗点或中心暗点，晚期则为周边视野缩小。此外，尚可见到纤维束状缺损及生理盲点扩大。个别患者有色觉障碍。

代谢性酸中毒为急性甲醇中毒特征性临床表现之一。轻者无症状，仅在实验室检查时发现，重者可出现呼吸困难、Kussmaul呼吸及难治性的全身症状。

吸入高浓度甲醇尚可引起眼和上呼吸道轻度刺激症状。口服中毒者恶心、呕吐和上腹部疼痛等胃肠道症状较明显．并发急性胰腺炎的比例较高，少数可伴有心、肝、肾损害，表现为心电图示st段和T波改变、室性期前收缩、甚至心跳骤停，肝脏肿大、肝功能异常和急性肾功能衰竭等。

心动过缓、休克、持久昏迷、癫痫样抽搐、无尿、难治性酸中毒、瞳孔扩大且对光反射消失等为预后不良的先兆。死亡常与酸中毒的严重程度密切相关。死因主要为突发呼吸停止。少数重度中毒患者急性期后可遗留持久的柏金森综合征。严重眼部损害者约有1/4可遗留视力障碍，少数失明。

2．慢性中毒 早年文献曾有职业性慢性甲醇中毒病例报告，但均缺乏接触浓度资料，也难以判断究竟系长期低浓度接触抑或一次大量接触所致。近期国外文献报道在工作班长期接触时间加权浓度为260mg／m³工人中，头痛、视物模糊和鼻部刺激症状较多见，但未发现肯定的阳性体征。慢性甲醇中毒尚待深入研究。

皮肤反复接触甲醇溶液，可引起局部脱脂和皮炎。

3．实验室检查 严重甲醇中毒的实验室检查一般包括：血液甲醇和甲酸测定；血气分析；血清电解质和淀粉酶测定，血、尿常规；肝、肾功能及心电图、脑CT检查等。

(1)血液甲醇和甲酸测定；可帮助明确诊断和指导治疗，有条件时应多次测定。非职业接触者血液甲醇浓度＜0.016mmol/(0．5mg/L)，甲酸浓度为0.07-0.4mmol／L(3~19mg／L)。血液甲醇浓度＞6.20mmol／L(200mg/L)时，可出现中枢神经系统症状；浓度＞31.0 mmol／L(1000mg/L)时，出现眼部症状。未经治疗死亡患者血液甲醇浓度多达46.5~62.0mmol/L (1500~2000mg/L)。当血液甲酸浓度＞4.34mmol／L(200mg/L)时，多有眼损害和酸中毒。由于采血时间不同、个体差异以及受同时摄入乙醇的影响，上述剂量-效应关系仅供诊断时参考。

(2)尿甲醇和甲酸测定：主要用于职业接触工人的生物监测，亦可作为中毒诊断的参考指标。美国ACGIH建议工作班未尿甲醇0.47mmol/L (15mg／L)作为甲醇作业工人的生物接触限值。

(3)血气分析或二氧化碳结合力测定：用于监测酸中毒和判断病情严重程度。在有条件单位最好测定动脉血pH值和进行血气分析。血清碳酸氢盐＜18mmol／L时，血液甲醇浓度大多＞15.6mmol/L (500mg/L)。

(4)其他检验：严重中毒时，白细胞和红细胞平均容积增高，后者系中毒引起红细胞增大所致；口服中毒者血清淀粉酶可增高，少数患者肝、肾功能异常，个别患者出现肌红蛋白尿。

(5)CT检查：已成为诊断急性甲醇中毒性脑病的重要手段，并可帮助判断病情和须后。严重中毒者脑CT检查可见白质和基底节密度减低。豆状核对称性密度减低提示为豆状核梗死软化病灶，最早可在病后3天出现。

【诊断及鉴别诊断】

根据接触史、临床表现和实验室检查,排除其他类似疾病后可作出急性中毒的诊断。典型的临床过程为先有中枢神经系统抑制，随后出现代谢性酸中毒、眼部损害和进行性脑实质损伤。口服中毒者尚有较明显的消化道症状，吸入中毒者可出现呼吸道症状。对有视物模糊的主诉、意识尚清晰的患者，如实验室检查发现有酸中毒，则强有力地提示有甲醇中毒的可能。对病因不明的昏迷并发酸中毒思者，在排除糖尿病等后，应及早进行血液甲醇测定和脑CT检查。因甲醇引起视力减退的同时，多有眼底和(或)视野的改变，所以只有将患者主诉与眼科检查(瞳孔、眼底和视野)结果综合分析，才能作出较准确的判断。

根据《职业性急性甲酵中毒诊断标准及处理原则》(GBl6373-1996)，在短期接触大量甲醇后，如出现下列临床表现之一者可诊断为轻度急性中毒：①轻度意识障碍；②视乳头充血，视野检查有中心或旁中心暗点；②轻度代谢性酸中毒。当出现下列临床表现之一者可诊断为重度急性中毒：①中、重度意识障碍；②视力急剧下降甚至失明，视乳头水肿甚至周围视网膜水肿，晚期演变为视神经萎缩；②严重代谢性酸中毒。

需要进行鉴别诊断的疾病有急性氯甲烷中毒、急性异丙醇中毒、糖尿病酮症酸中毒、胰腺炎、脑膜炎和蛛网膜下腔出血等。在甲醇中毒早期，易误诊为上呼吸道感染或急性胃肠炎等。此外，尚需与饮酒过度产生的症状相鉴别。

对长期接触者，应定期进行医学校查，包括眼科(眼底、视力和视野)检查。

【治疗】

急性中毒治疗必须及时。在高度怀疑甲醇中毒时，即使实验室结果尚未报告，也应立即进行抢救。甲醇中毒的治疗包括清除毒物、呼吸循环支持治疗、对症治疗、纠正代谢性酸中毒、特效解毒剂和血液透析治疗，具体措施如下：

1．清除已吸收的甲醇，促进排出。职业中毒患者应立即移离现场，脱去污染的衣服。口服中毒患者，视病情采用催吐或洗胃。重度中毒患者或血液甲醇浓度＞15.6mmol/L或甲酸浓度＞4.34mmol/L者或并发肾功能衰竭者应及早采用血液透析或腹膜透析，尤以血液透析疗效为佳。当血液甲醇浓度＜7.8mmol／L(250mg／L)时，可停止透析。严重中毒可用腹膜透析或人工肾。

2．纠正酸中毒 代谢性酸中毒的程度决定甲醇中毒的严重性和预后，纠正代谢性酸中毒可减少甲酸/甲酸盐的比例；促进甲酸的排泄(酸中毒时甲酸经肾排泄减少)；减轻甲酸毒性、改善预后。纠正代谢性酸中毒措施包括应用碳酸氢钠和血液透析。根据血气分析或二氧化碳结合力测定及临床表现，及早给予碳酸氢钠溶液。

3．使用解毒剂

(1)乙醇：因乙醇可竞争性抑制甲醇的代谢，减少代谢产物甲酸的产生，有利于透析治疗清除，所以国外文献多主张急性口服甲醇中毒时立即用乙醇治疗。乙醇可口服或将其混溶于5％葡萄糖液中，配成10％浓度静脉滴注。为抑制甲醇的代谢，血液中乙醇浓度宜维持在21.7~32.6mmol/L(1000~1500mg／L)。在应用中，要经常测定血液中乙醇浓度，以调整乙醇剂量和滴注速度。当血液甲醇浓度＜6．24mmol/L时，可停用乙醇。在无条件作透析时，乙醇治疗一般需维持几天。

(2)叶酸类：叶酸盐为促进甲酸氧化成二氧化碳，减少体内甲酸蓄积的重要辅助因子。有学者建议用叶酸或甲酰四氢叶酸治疗甲醇中毒，并认为对体内可能有叶酸盐缺乏的嗜酒者更为重要。叶酸用法为50mg静脉注射，每4h一次，连用几天。

(3)4-甲基吡唑(4-methylpyrazole， 4-MP)：4-MP可抑制醇脱氢酶，从而阻止甲醇代谢成甲酸。一般摄入4-MP 20mg/kg后，体内24h无甲酸盐形成。国外文献报道，首次剂量为10mg／kg，静脉缓慢注射(15min)，以后每12h重复应用，剂量减少30％~50％。未见该药有明显副作用。

4．对症和支持治疗

(1)严密观察呼吸和循环功能，保持呼吸道通畅。危重病人床旁应置呼吸器，以备突发呼吸骤停时用。

(2)积极防治脑水肿，使用糖皮质激素、脱水剂、利尿剂，有脑疝者可考虑手术治疗。

(3)有意识模糊、朦胧状态或嗜睡等轻度意识障碍者可给予纳洛酮；有癫痫发作者可用苯妥英钠。

(4)纠正水与电解质平衡失调。

(5)适当增加营养，补充多种维生素。

(6)用纱布和眼罩遮盖双眼，避免光线直接刺激。

【预防】

制造和应用甲醇的生产过程应做到密闭化，定期进行设备检修，杜绝跑、冒、滴、漏。在包装和运输时，要加强个体防护，防止容器破裂或泄漏。此外，必须严格保管制度和严防误将甲醇作为酒类饮料。明显的神经系统疾病、器质性精神病、视网膜和视神经病应列为职业禁忌证。

【并发症】

急性中毒可并发急性胰腺炎、心律失常、转氨酶升高和肾功能减退等。慢性中毒可伴有神经衰弱综合征及自主神经功能紊乱等。

【饮食注意和护理】

职业性甲醇中毒经皮肤吸收，因此只要肝功能没有明损害，是不需进食的，可清淡饮食，按照血糖水平调整进食量。口服吸收由于对胃肠道的影响，早期应慎重进食。护理应注意观察生命体征，观察神智、精神、瞳孔、视力、视野等情况。

【预后】

急性甲醇中毒如救治及时，一般不会留有后遗症，少数有视神经损伤。慢性甲醇中毒早发现、早治疗，一般无后遗症，到后期视神经受损明显，视神经萎缩，预后较差。

【专家观点】

甲醇又称木醇、木酒精，为无色、透明、略有乙醇味的液体，是工业酒精的主要成分之一。摄入甲醇5～10毫升就可引起中毒，30毫升可致死。生活中口服中毒也比较常见。造成中毒的原因多是饮用了含有甲醇的工业酒精或用其勾兑成的“散装白酒”。一般于口服后8-36小时发病，表现为头痛、头晕、乏力、步态不稳、嗜睡等。重者有意识朦胧、瞻妄、癫痫样抽搐、昏迷、死亡等。口服中毒者以3%碳酸氢钠洗胃，静滴2%-5%碳酸氢钠液纠正酸中毒。眼底病变试用甘露醇及地塞米松静滴。

主要参考文献：

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