睡眠中癫痫性电持续状态（ESES）的诊断与治疗

睡眠中癫痫性电持续状态（ESES）的诊断与治疗

杨志仙北京大学第一医院儿科神经

（俗称：北大医院，北大妇儿医院儿科神经）

【简介】睡眠中癫痫性电持续状态（electrical status epilepticus during sleep，ESES）是指由睡眠诱发的接近持续棘慢波发放的一种特殊脑电现象，可出现在一系列以癫痫发作、ESES和认知损伤为共同特征的儿童癫痫综合征中，包括癫痫伴慢波睡眠期持续棘慢波（CSWS）、获得性癫痫失语综合征（Landau Kleffner综合征，LKS）、儿童良性癫痫伴有中央颞区棘波（BECT）及其变异型。在ESES的产生机制中包括遗传学病因，一些相关的基因陆续被发现：如GRIN2A、拷贝数变异等。ESES相关综合征的治疗必须同时兼顾癫痫发作和ESES，应积极选择合理的抗癫痫药或其他治疗方案如激素等，从而最大限度地减少癫痫发作、保护认知功能。

睡眠中癫痫性电持续状态（electrical status epilepticus during sleep，ESES）是脑电图（electroencephalography，EEG）的一种特殊的发作间期放电现象，是指由睡眠诱发的接近持续双侧（偶见一侧）的棘慢波发放，通常用慢波睡眠期棘慢波指数（spike-wave indices，SWI）表示放电数量，SWI≥85%是一直以来比较公认的ESES的标准，后来也有学者提出了不同的标准，包括90%，85%，60%，50%等。

一、ESES相关综合征

ESES可出现在一系列具有共同病理生理学基础的儿童癫痫综合征中，统称ESES相关综合征，包括CSWS、获得性癫痫失语综合征（Landau Kleffner syndrome，LKS）、儿童良性癫痫伴有中央颞区棘波（benign childhood epilepsy with centro-temporal spikes，BECT）及BECT变异型。BECT变异型又进一步包括：不典型良性部分性癫痫（atypical benign partial epilepsy，ABPE）和获得性癫痫性岛盖综合征（儿童良性癫痫伴言语及口咽部运动障碍）。

CSWS发病率约为0.5%。起病年龄6～14岁，常合并严重的癫痫发作，包括局灶性发作、不典型失神等，对抗癫痫药反应差。EEG上出现ESES，清醒期主要为局灶或多灶性棘波，慢波睡眠期局灶性放电演变为频繁、广泛性的放电，常见额或中央区波幅最高。神经心理损害表现为广泛性高级皮质认知功能受累，语言功能障碍不如LKS突出，但也可以表现为口咽部运动障碍的岛盖综合征。

LKS相对少见，约占癫痫患者的0.2%。起病年龄3～9岁，典型的临床表现为既往正常的儿童突然出现听觉语言失认，患儿无法识别语音和环境的声音，如电话铃声。听觉失认可继发语言表达及认知行为障碍。EEG表现为睡眠诱发的、以颞叶放电为主的双侧同步或不同步放电，有时放电增多可达ESES。70%的患儿合并有癫痫发作，但通常对抗癫痫药反应良好。ESES持续时间长短影响患儿的最终预后，持续3年以上的患者语言功能往往不能完全恢复。

BECT是儿童期最常见的癫痫综合征，占儿童癫痫的15%～24%。起病年龄为3～10岁，典型的发作形式为睡眠中局灶性发作，抗癫痫药控制发作效果较好。EEG为典型的双相或三相中央颞区棘波，可被睡眠活化。一般认为BECT患儿远期预后良好，不遗留神经认知功能障碍，但近年来越来越多的研究表明BECT患儿可出现语言及口咽部运动功能受损；在词汇的接受和表达、单词定义、语法及语言表达流畅性等方面均落后于正常儿童。

BECT患儿在病程中有4.6%～5.8%可出现不典型演变，表现为惯常的癫痫发作频率增多，出现新的发作类型^[8]，或癫痫样放电增多至ESES，此时应该诊断为BECT变异型。BECT变异型同BECT类似，癫痫发作及癫痫样放电均可在青春期前后消失，但病程中造成的神经心理损伤很难恢复至正常水平，常遗留轻至中度智力缺陷、神经心理学和社会学方面的问题，如总体智商降低、语言或感觉运动障碍、行为问题如注意缺陷、空间及时间定向障碍等。

在ESES相关综合征中，最为严重的一端为CSWS，最为良性的一端为BECT，而LKS及BECT变异型位于中间。由于四种综合征患儿都可出现不同程度的语言功能障碍，最近有学者将其囊括在癫痫失语疾病谱（the epilepsy-aphasia spectrum，EAS）中。这组癫痫综合征有着一系列的共同特点：①癫痫发作、发作间期癫痫样放电及不同程度神经心理损伤；②儿童早期起病、青春期前自发缓解的年龄相关性演变；③发作间期放电在非快速眼动睡眠期显著增多；④发作间期放电与癫痫发作的严重性不成比例；⑤癫痫发作缓解后发作间期癫痫样放电仍持续。

二、ESES相关综合征的遗传学研究进展

ESES相关综合征病因主要涉及结构性及遗传性病因。

2013年9月三个研究小组几乎同时报道了GRIN2A突变为ESES相关综合征的致病基因。突变检测率占CSWS、LKS和BECT变异型的9%~20%；表型越严重的综合征GRIN2A突变率相对越偏高。随着研究的不断进展，GRIN2A基因突变不仅见于其他多种癫痫综合征如婴儿痉挛症和智力障碍伴癫痫/EEG异常者，还见于其他非癫痫疾病，如在33%的黑色素瘤患者中检测到GRIN2A突变。我们的课题组目前诊断了数例GRIN2A阳性的ESES疾病谱病例并发表了文章。

近期研究发现一些早发性癫痫性脑病的患儿，随着年龄的增长到儿童早期及儿童期也可出现Rolandic区为主的放电并达到“ESES样”现象，涉及的基因有KCNQ2、KCNA2、GRIN2D基因等，本课题组目前也高度关注并致力于对此类患儿的遗传学研究。

三、ESES相关综合征的治疗现状及进展

英国临床优化研究所癫痫治疗指南指出抗癫痫治疗应基于发作类型和综合征的选药原则，鉴于ESES相关综合征的自身特征性，治疗方案的选择必须同时兼顾癫痫发作和ESES。由于BECT患者发作少、认知影响相对小，应权衡抗癫痫药物治疗的利弊决定是否要进行抗癫痫药物治疗。一旦发生不典型演变，应积极予以治疗。对于BECT，卡马西平或者拉莫三嗪作为一线治疗药物，其他首选药物包括左乙拉西坦、奥卡西平或丙戊酸。对于LKS和CSWS的治疗，目前仍然缺乏可指导用药的指南，研究表明多种抗癫痫药对不同的发作类型有一定疗效，包括左乙拉西坦、丙戊酸、拉莫三嗪、乙琥胺、舒噻嗪等。

ESES的药物疗效通常欠佳，因此要权衡癫痫发作和神经心理功能损伤而选择积极的治疗方案，在监测认知和神经心理状态的情况下可酌情联合用药。国外学者研究认为ESES时首选的疗法分别为：高剂量苯二氮卓类（47%）、丙戊酸（26%）和皮质类固醇（15%）。在高剂量苯二氮卓类药物中，首选地西泮治疗，第一晚口服1 mg/kg（总量最大量40mg，第一夜最好住院观察），之后每晚口服0.5 mg/kg（总量最大量20mg），维持治疗1~3个月，之后经过1~3个月的减药期。苯二氮卓类药物如氯巴占、劳拉西泮和氯硝西泮长期联合其他抗癫痫药可获得较持久对ESES的疗效。目前，丙戊酸钠联合地西泮可能是最有效的治疗方法，但另一方面，应尽量避免多药联合应用。对于难治性或处于疾病急性期的ESES患者，有学者建议联合应用地西泮和促肾上腺皮质激素可能显著抑制异常放电并改善神经功能；多项研究表明类固醇治疗难治性ESES患者有效。2015年Munckhof等荟萃分析了112篇文献中575例患者的950种治疗方案，结果显示类固醇治疗有效率（改善EEG或认知）高达80%~90%。然而激素治疗副作用大、复发率高，建议必要时再冲击治疗。此外，研究报道了多种抗癫痫药可加重癫痫发作或ESES，包括苯巴比妥、苯妥英、尤其是卡马西平/奥卡西平，其他少有报道的包括拉莫三嗪等，一旦发现这种情况应及时撤药并注意避免再次使用。

其他对ESES患者有一定疗效的治疗方法如丙种球蛋白、生酮饮食等。对于症状性ESES患者，尤其是CSWS，可再进行仔细术前评估后实行手术干预。

本课题组目前在ESES相关疾病研究中发表的相关文章

1.Gong P,Xue J,Qian P,Yang H,Liu X,Cai L,Bian K,Yang Zhixian*（杨志仙，通讯作者）.Scalp-recordedhigh-frequencyoscillationsinchildhoodepilepticencephalopathywith continuousspike-and-waveduringsleepwithdifferentetiologies.Brain Dev.2018,40(4):299-310.

2.Yang X,Qian P,Xu X,Liu X,Wu X,Zhang Y,Yang Zhixian*（杨志仙，通讯作者）.GRIN2Amutationsinepilepsy-aphasiaspectrumdisorders.Brain Dev.2017 Oct 19.pii:S0387-7604(17)30261-9.

3.Ping Qian,Hui Li,Jiao Xue,Zhixian Yang*（杨志仙，通讯作者）.Scalp-recorded high-frequency oscillations in atypical benign partial epilepsy.Clin Neurophysiol.2016,127(10):3306-3313.

4.Ouyang G,Wang Y,Yang Zhixian*（杨志仙，通讯作者）,Li X.Global Synchronization of Multichannel EEG in Patients With Electrical Status Epilepticus in Sleep.Clin EEG Neurosci.2015,46(4):357-363.

5.Zhixian Yang（杨志仙，第一作者）,Yinghua Wang,Gaoxiang Ouyang.Adaptive Neuro-Fuzzy Inference System for Classification of Background EEG Signals from ESES Patients and Controls.The Scientific World Journal.2014,Article ID 140863,8 pages.

6.Zhixian Yang（杨志仙，第一作者）,Xiaoyan Liu,Jiong Qin,Yuehua Zhang,Xinhua Bao,Xingzhi Chang,Shuang Wang,Ye Wu,Hui Xiong.A study on epileptic negative myoclonus in atypical benign partial epilepsy of childhood.Brain Dev.2009,31(4):274-281.

7.杨志仙*（第一及通讯作者）,钱萍.睡眠中癫痫性电持续状态的的研究进展.中华实用儿科临床杂志.2017,6(32):6-11.

8.杨志仙（第一作者）,刘晓燕,秦炯,等.左乙拉西坦对儿童癫痫伴睡眠中癫痫性电持续状态的疗效.实用儿科临床杂志,2010,5(12):937-939.

9.杨志仙（第一作者）,刘晓燕,秦炯,等.不典型儿童良性部分性癫痫伴负性肌阵挛的临床和神经电生理研究.中华儿科杂志,2008,46(12):885-890.

10.陈静,杨志仙*（通讯作者）,刘晓燕,等.甲波尼龙冲击治疗对儿童睡眠中癫痫性电持续状态的疗效.中华儿科杂志.2014,52(9):678-682.

如有此类患儿，家长可以通过好大夫网站电话咨询（百度中输入关键词：好大夫 杨志仙，可以找到咨询的窗口）或来北京大学第一医院儿科就诊（现场可给予加号，周四上午来加号更佳）。