生酮饮食治疗难治性癫痫的作用机制

生酮饮食治疗成人难治性癫痫的研究进展

尚丽，王曼，王开颜

摘要：生酮饮食(KD)治疗儿童难治性癫痫（RE）已有近百年历史，其抗癫痫机制与抗癫痫药物的作用机制不同。

生酮饮食的的抗癫痫机制（不同于抗癫痫药物AEDs）：

一.生酮饮食通过酮体发挥抗癫痫作用。

生酮饮食增加了脂肪的摄入，脂肪分解代谢为酮体，主要包括乙酰乙酸、β-羟丁酸、丙酮。在Dravet综合征和热性惊厥的小鼠模型中，生酮饮食组癫痫控制良好，且β-羟丁酸水平高于对照组，这说明酮体可能有抗癫痫作用^[5]。有关数据表明在大鼠模型里6:1的高比例的生酮饮食比传统的4:1生酮饮食抗癫痫作用更好，而且毒副作用不会增加，可见酮体的重要性。

1.酮体可抑制谷氨酸能突触传递酮体可以直接抑制谷氨酸转运体，减少兴奋性递质谷氨酸的释放，降低神经元兴奋性。实验证明乙酰乙酸和β-羟丁酸可以通过调节囊泡谷氨酸转运体（VGLUTs）来抑制谷氨酸转运至囊泡，从而减少谷氨酸释放，抑制癫痫发作。

2.酮体可激活线粒体三磷酸腺苷（ATP）敏感的钾离子通道ATP敏感钾通道（K_ATP）是受细胞内ATP浓度调节的内向整流钾通道。神经细胞兴奋性取决于能量代谢，细胞内ATP浓度低时，K_ATP开放，钾离子外流使神经细胞去极化甚至超级化从而降低细胞的兴奋性。细胞内ATP浓度高时起反作用。 酮体可以增加K_ATP通道的活性，促进其开放。

二.生酮饮食通过酮体以外的途径发挥抗癫痫作用。

1.生酮饮食通过减少碳水化合物的代谢发挥抗癫痫作用葡萄糖代谢产物主要通过糖酵解生成丙酮酸，入线粒体氧化为乙酰辅酶A，经三羧酸循环最后生成ATP、二氧化碳和水。各种生酮饮食都在不同程度上增加脂肪和减少碳水化合物的摄入。生酮饮食严格限制碳水化合物的摄入，导致葡萄糖代谢减少，而糖酵解是葡萄糖分解代谢的关键步骤，于是有学者通过抑制糖酵解、减少葡萄糖代谢模拟生酮饮食的实验来证实其是否具有抗癫痫作用^[17]，结果发现糖酵解抑制剂2-脱氧-D葡萄糖（2-Deoxy-D-glucose，2DG）可减少葡萄糖代谢，的确具有显著的抗癫痫作用。

2.生酮饮食可抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian Target of Rapamycin，mTOR）通路

抑制mTOR通路可以减少癫痫发作：结节性硬化患者mTOR通路活性增高^[23]，Canpolat等^[24]给予7个结节性硬化继发RE的病人服用mTOR通路抑制剂雷帕霉素，6个月后有5个病人癫痫发作频率减少，12个月后7个病人癫痫发作消失；Zeng等^[25]在红藻氨酸诱导的大鼠模型中，在诱导癫痫持续状态前3天给予雷帕霉素预处理可阻断mTOR的异常激活，降低癫痫的发生频率。所以说生酮饮食可通过抑制mTOR活性发挥抗癫痫作用。

3.生酮饮食可增加脑内腺苷水平、激活A₁受体腺苷是具有抗惊厥作用的内源性神经调质，广泛分布于神经系统，在海马作用最强。研究证实生酮饮食可降低腺苷激酶（ADK）表达，使腺苷水平增加，并通过激活A₁受体来抑制癫痫发作。咖啡因是A₁受体的拮抗剂，因而癫痫患者，特别是生酮饮食治疗的RE患者应避免饮用有咖啡因成分的咖啡、茶、软饮料等。腺苷也是神经保护剂，同时具有改善睡眠的作用，生酮饮食也具有腺苷类似的生理功能，可改善难治性癫痫患者睡眠。