生酮饮食在癫痫等神经系统疾病方面的应用进展

前言
生酮饮食起源于1920年，通过禁食来减少癫痫病的发作（1）。在禁食期间，身体动员储存的脂肪，在脂酰CoA合成酶的作用下，先合成脂酰CoA，脂酰CoA通过肉碱转运到线粒体内，通过β-氧化生成乙酰CoA，乙酰CoA在一系列酶的作用下，在肝脏和线粒体内合成酮体-乙酰乙酸、β-羟丁酸和丙酮，酮体在肝外组织中转变成乙酰CoA，进入三羧酸循环，氧化分解产能。生酮饮食是高脂肪、低碳水化合物的饮食，模仿人体饥饿时以脂肪作为主要的能量来源。但是，1938年一些新的抗癫痫药物苯妥英问世后，人们对生酮饮食疗法不再重视，直到最近的20年，又慢慢的开始被人们重新认识，利用起来，特别是在难治性癫痫方面的治疗上。
酮体，特别是β-羟丁酸，可以很容易检测其浓度，所以很多工作围绕着酮体是否有直接的抗惊厥作用。但是，有时候我们会发现往往酮体水平很高时，也会有突然的癫痫发作，这与我们之前的想法是相矛盾的，这也提示我们，这些特定的饮食中可能有另外的抗惊厥机制存在。大家也提出了一些可能的抗惊厥机制，比如大脑能量代谢的改变；降低了细胞的兴奋性并抑制癫痫放电；氨基酸代谢的改变促进了神经递质功能、突触传递的改变；改变了大脑外环境的PH，从而抑制了细胞的兴奋性（2、3）。
现在，生酮饮食疗法在其它疾病方面的应用越来越多，而且已经证明该疗法在多种疾病方面是有效的，比如相关的代谢性疾病、肿瘤、神经系统以及精神紊乱方面，一些回顾性的研究也支持生酮饮食在治疗这些疾病方面的作用机制。临床和动物试验研究都说明最好使用标准的生酮饮食，一些特殊情况除外。
生酮饮食治疗不同的疾病，其机制不一样（4）。在代谢性疾病、肿瘤、外伤和缺血性疾病方面，生酮饮食可能通过提供一种额外的能量，保护那些受伤或濒临死亡的细胞，起到一个治疗的效果。不过，酮症的作用可能更复杂。根据文献报道，在一个每天进食生酮饮食的大鼠模型试验里，发现大鼠体内的酮体转运蛋白和葡萄糖转运蛋白都有明显的增高，促进这些营养素进入大脑（5），这给我们提供了一个证据，生酮饮食可能增加了毛细血管密度，而不是增加了整体的血流量，这也给了我们一个思路，生酮饮食可以为受伤或濒临危险的组织提供营养。这个发现是非常有趣的，而且在肿瘤的模型大鼠身上很容易找到证据，这种饮食可能与抗血管生成素的作用有关（6、7）。这些不一致的结果需要我们进一步去研究，可能是因为正常细胞和恶心细胞的血管生成刺激素不一样。
现在，关于生酮饮食有两点我们可以讨论，第一，生酮饮食是一种高脂肪、适量蛋白质、低碳水化合物的饮食，采用这种饮食期间身体会处于高的酮症状态；第二，生酮饮食可能的作用机制，比如神经递质功能、突触传递的改变，离子通道的改变，以及对线粒体的影响等。酮体为三羧酸循环提供了底物，加强了线粒体的功能（这可从产生的ATP增加和活性氧的影响减小看出）。脂肪酸和少量的碳水化合物对身体本身有好处，其作用机制在癫痫方面已经有比较深入的研究，但是其它疾病方面的研究还没有这么深入。不过，有关生酮饮食在癫痫方面的作用机制的正式研究，为将来研究生酮饮食在其它疾病的作用机制打好了基础（8）。

正文
癫痫：扩大适应症
传统的生酮饮食主要用于治疗难治性癫痫的病人，但是现在已经明确地可以作为一些癫痫综合征的一线治疗方案。
有部分癫痫患儿是由于葡萄糖载体蛋白酶缺乏，导致葡萄糖不能被正常运输穿过血脑屏障，从而引起癫痫发作，这通常发生在婴儿期。这种病如果不及时发现和治疗，将会发展成与大脑低血糖症导致的一些相关疾病，比如小头，智力低下，痉挛发作以及共济失调。这部分癫痫患儿采用生酮饮食疗法的效果特别好，可能是由于中枢神经系统可以利用酮体作为燃料。（9）
同样的，生酮饮食疗法对于丙酮酸脱氢酶缺乏症（PDHD）的效果也是特别好（10）。如果丙酮酸脱氢酶缺乏，细胞将丙酮酸盐转化为乙酰CoA的能力减弱，从而影响糖酵解产物进入三羧酸循环，导致线粒体产能受限。
婴儿痉挛症的患者采用生酮饮食效果很好。（11）
Dravet综合征（也称婴儿严重肌阵挛癫痫，SMEI）采用生酮饮食的效果也很好。2岁以内的患者一般称其为热性惊厥附加症，伴随着痉挛发作和发育迟缓。（12）通过一些病例发现，Dravet综合征与钠通道的一个亚基-SCN1A基因有关。（13）
Doose综合征的患者采用生酮饮食效果也很好，这种综合征的患者往往会出现突然的倒地发作，也有部分患者会出现全身性发作和发育迟缓。（14）
有关生酮饮食在Dravet综合征和Doose综合征方面应用的数据来自一系列的相关病例。这两种发作类型早期采用生酮饮食效果会比较好，但是还需要更多的临床研究，甚至是多中心的临床研究。
许多难治性癫痫患者采用生酮饮食疗法后，完全无发作，或者发作有明显地减少，有的甚至停止服用抗癫痫药，这说明生酮饮食疗法对一部分癫痫病患者是有用的（15,16，但是没有临床特征能预先提示哪种癫痫病患者采用生酮饮食一定有效。

代谢缺陷
生酮饮食疗法对葡萄糖载体蛋白酶缺乏症（GLUT-1）和丙酮酸脱氢酶缺乏症（PDHD）这两种代谢性疾病特别有效，可能是由于生酮饮食能够提供2-碳底物，进入三羧酸循环产能。
其它的遗传代谢性疾病，可能会引起能量供应不足，但是并不一定会导致癫痫发作，比如果糖磷酸激酶（PFK）缺陷症。磷酸果糖激酶（PFK）是糖酵解作用中将6-磷酸果糖转变成1,6-二磷酸果糖的限速酶，患者会出现肌肉酸痛和僵硬。这种疾病婴儿期出现的非常罕见，Swoboda等人（17）曾报告过一例，患儿患有肌肉病和关节挛缩，采用生酮饮食疗法后，患儿肌张力明显改善，生长发育也有了很大进步。
生酮饮食疗法也被用于治疗V-型糖原累积病（麦卡德尔病），这种病是由于肌肉里缺乏糖原磷酸化酶导致。糖原磷酸化酶可以将糖原分解成葡萄糖，作为肌肉活动的能量来源。这种患者采用生酮饮食疗法后，他们的运动耐受力得到提高，同时，肌酸激酶的水平慢慢下降（18）。

参考文献同（略）