免疫抑制剂

第5章 炎症性肠病常用免疫抑制剂的不良反应及防治对策

炎症性肠病（IBD）传统的治疗药物主要有：氨基水杨酸类、类固醇激素、免疫抑制剂和各种生物抗体类药物。治疗IBD的免疫抑制剂包括传统的免疫抑制剂,如6-巯嘌呤（6-mercaptopurine, 6-MP）、硫唑嘌呤(Azathioprine, AZA)、甲氨喋呤（Methotrexate, MTX）和新型的免疫制剂，如：环孢素（cycloporine，CsA）、他可莫司(Tacrolimus)、吗替麦考酚酯(Mycophenolate mofetil，MMF)等。由于氨基水杨酸类药物对多数克罗恩病患的症状控制不佳，糖皮质激素无维持缓解的效果，单克隆抗体治疗费用较高，因此近年来免疫抑制剂的应用越来越多。但其需长期应用，副作用较多，限制其广泛应用。

免疫抑制剂应用的主要适应症如下^【1-3】：1.用于减轻或消除患者对糖皮质激素激素的依赖；2.可用于氨基水杨酸和糖皮质激素均无效或疗效欠佳的患者；3.用于氨基水杨酸维持缓解无效的患者；4.合并瘘管的患者；5.糖皮质激素治疗诱导缓解后复发的CD患者；6.用于糖皮质激素依赖患者诱导及维持缓解。

以下就IBD常用免疫抑制剂的不良反应和防治对策进行简单的阐述。

一、硫代嘌呤：包括6-巯嘌呤（6-MP）及硫唑嘌呤(AZA)：两者是嘌呤代谢的拮抗剂，是目前临床上最广泛应用于IBD治疗的免疫抑制剂。其起效缓慢，多需2-3个月以上，往往合用激素和生物制剂作为诱导IBD缓解的序列治疗的一部分。药物个体疗效的不确定性和药物严重毒副作用都限制了AZA及6-MP在IBD患者中的使用，在国内这一矛盾尤其突出。

1 作用机制：两者是特异性的核糖核酸合成抑制药物，主要通过诱导T细胞凋亡以抑制过强的T细胞免疫反应，从而发挥抗炎作用。

2 不良反应：AZA和6-MP的不良反应较常见，报道高达28％^[4-6]。AZA类药物治疗的个体差异与其代谢途径密不可分。AZA经谷胱苷肽s-转移酶催化为无活性的中间产物6-MP。6-MP进入细胞后面临3种竞争性酶代谢途径：(1)由次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶催化生成巯基次黄嘌呤单磷酸盐，再经次黄嘌呤核苷单磷酸脱氢酶生成巯基黄嘌呤单磷酸盐，之后经鸟苷单磷酸合成酶形成6-巯代鸟嘌呤核苷酸 (6-thioguanine nucleotides, 6-TGN)，整合到细胞DNA或RNA生成无功能的核苷酸及核酸，导致细胞死亡而产生疗效，但这也是骨髓毒性的主要原因；(2)由黄嘌呤氧化酶氧化为非活性产物6-巯尿酸；(3)经巯嘌呤甲基转移酶(thiopurine methyl transferase，TPMT)产生6-甲巯基嘌呤(6-MMP)，该产物被认为与肝毒性有关。TPMT与黄嘌呤氧化酶及次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶竞争底物6-MP而导致代谢产物的变化，进而影响AZA的疗效和毒副作用。TPMT活性和6-TGN水平呈负相关^[6]。

总的来看：6-MP和AZA治疗IBD可产生以下不良反应^[4-6]：

（1）过敏反应：是其最常见的不良反应，通常发生于治疗早期（治疗2-3周），可能系药物本身引起的，表现为：发热、皮疹、关节痛、恶心、腹泻、肝炎等，发生率约为5%。

（2）剂量相关毒性：如骨髓抑制，是6-MP和AZA常见的不良反应，表现为外周血白细胞减少、贫血、血小板减少，其中白细胞减少多见。血小板下降可单独或与白细胞下降同时发生。肝功能损害中部分属于剂量相关性副作用，发生率低，表现为碱性磷酸酶升高，转氨酶多轻度升高。亦有报道导致胰腺炎，但少见（低于5%）。

（3）肿瘤的发生：对于6-MP和AZA的长期应用是否会增加恶性肿瘤，尤其是淋巴瘤的发生报道不一。一些大样本的病例对照研究显示应用6-MP和AZA治疗的IBD患者其淋巴瘤风险并未增加^[7]。但最近一项大宗病例的前瞻性研究（近20000例病例随访超过3年）显示，接受6-MP和AZA治疗的IBD患者，其淋巴瘤风险增加5倍，但其绝对风险实际上非常低（应用超过10年风险增加＜1%）^[8]。还有报道发现应用嘌呤类药物治疗增加非黑色素瘤皮肤癌的风险^[9]。总之，目前对于IBD的患者是否长期应用6-MP和AZA的观点是：利大于弊，应鼓励应用，但应严密监测。

（4）对妊娠的影响：关于6-MP和AZA能否在妊娠后继续应用目前尚未统一。一些资料显示6-MP和AZA不增加流产、胎儿发育异常及感染的几率^[10]。

3.防治对策：6-MP和AZA不良反应发生率相对较高，所以在应用此类药物治疗IBD患者时，应考虑其带来的不良反应，并做出相应的对策。

（1）6-TGN浓度检测：国外有研究表明，对于服用6-MP和AZA治疗IBD的患者，低TPMT活性导致6-TGN浓度增高与白细胞减少症的发生有关，因此在服药期间，检测细胞6-TGN浓度来指导IBD治疗有一定的帮助^[10]。但目前缺乏我国IBD患者的资料。

（2）TPMT的检测：如前所述，TPMT是AZA及6-MP药物代谢途径中重要的代谢酶，竞争性抑制6-TGNs的生成，并与AZA类药物毒副作用及疗效有着重要关系。初步研究发现TPMT活性能较好的预测早期药物毒副作用的发生及治疗疗效，指导药物治疗剂量，因而TPMT多态性检测有助于筛选AZA药物毒副作用的高危患者，建立个体化治疗方案。但目前研究证明TPMT基因突变并不能完全解释AZA药物毒副作用。下述问题仍未得到确定答案：如TPMT基因多态性与AZA药物毒副作用的相关性如何，是否可以通过基因多态性检测来预测AZA的药物毒副作用？国内目前有关资料有限，一项针对健康汉族人的研究显示TPMT野生型和杂合子占97.33％ 和2.67％ ，未发现突变纯合子,中国人TPMT低活性者约占1% ^[11]。来自浙江的一项研究报道中国东部IBD患者中TPMT突变等位基因频率仅1.59%，与对照组无显著差异^[12]。鉴于国人中TPMT基因突变率低及低活性者极少，其检测在国内IBD患者中预测AZA副作用的应用可能有限。目前国内一项卫生部行业公益基金项目正在对此进行多中心前瞻性研究。

（3）外周血白细胞和血小板的检测：外周血白细胞和血小板的变化不能反应治疗效果，但可以及早发现骨髓抑制。当白细胞计数下降<3x109/L时，应该停用此类药物。建议开始服药前8周内每2-4周检查一次，达到目的剂量或者患者能够耐受的剂量，外周血白细胞和血小板没有异常变化后，每4-8周一次^【1】。

（4）减少日晒，加强防晒：前已提及嘌呤类药物可能增加非黑色素瘤皮肤癌的风险，因此建议正在接受嘌呤类药物治疗的IBD患者避免强的日晒并加强防护^【9】。

二、甲氨蝶呤(MTX)：是人工合成的叶酸类似药，是一种抗代谢药物。目前，多将其作为二线免疫抑制剂，用于对6-MP和AZA抵抗或不耐受的IBD患者^【13】。

1作用机制：甲氨蝶呤的作用机制与该药的细胞毒性有关。甲氨蝶呤是叶酸类似药，与叶酸竞争性结合二氢叶酸还原酶，干扰核酸的合成与修复，导致细胞死亡，从而发挥治疗作用。甲氨蝶呤可导致T淋巴细胞被丝裂原激活后发生凋亡，且这种抑制作用仅限于给药后被活化的细胞。另外，甲氨蝶呤可抑制淋巴细胞活化，抑制细胞因子和类花生酸的合成，从而发挥体内抗炎作用。

2不良反应：甲氨蝶呤对于激素无效或者依赖的克罗恩病患者具有诱导缓解作用，但是长期应用此药物可能发生严重的毒性作用。据报道其不良反应发生率达27%-49%，约10%-25%的患者因可预料的毒性而停药^【14】。

其不良反应有：

（1）早期有恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，食欲减退常见，偶见假膜性或出血性肠炎等，可用5mg/d的叶酸预防，无效则停用。此外，还有口腔炎、口腔溃疡、咽喉炎等。

（2）特异性过敏或超敏反应：包括皮疹和肺炎，应重视其导致的肺损害，据报道发生率约为3~11%，有时会导致死亡。其引起的肺炎特征为：咳嗽、呼吸困难、发热、低氧血症、限制性通气障碍、气体交换困难及放射影像图像显示弥漫性间质改变，停药后可改善。

（3）肝毒性：最值得担忧的不良反应是肝毒性，表现为黄疸，丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶等增高，长期口服引起的组织学变化包括巨大囊肿脂肪变性，肝细胞坏死、脂肪肝，进一步发展为纤维化甚至肝硬化，这是由于甲氨蝶呤在肝内累积而引起的。早期每日给药，肝毒性发生率高，改为每周给药后，甲氨蝶呤有充裕的时间经肾排出，减少了肝内累积，因而降低了肝毒性的发生。

（4）骨髓抑制：主要变现为白细胞减少和血小板减少，长期服用发生率较高。血小板下降可引起皮肤或内脏出血。与硫唑嘌呤相比，骨髓抑制的发生率相对较低。

（5）对妊娠的影响：甲氨蝶呤可以导致闭经和精子减少或缺乏并致畸，因此禁用于准备生育的女性和男性，3-6月以上才能怀孕。不建议母乳哺乳^[15]。

（6）对肿瘤发生的影响：长期服用有潜在的导致继发性肿瘤的危险。

3防治对策：

（1）给药途径：研究表明，低剂量口服甲氨蝶呤的生物利用度为50~90%，肌肉注射及皮下注射则显示几乎完全的生物利用度，因此考虑到给药的方便性，皮下注射较好。

（2）剂量调整：安全有效的使用甲氨蝶呤治疗IBD需平衡疗效与毒性间的关系，二者都是剂量依赖性的。在顽固性IBD患者中比较每周服用甲氨蝶呤15mg或25mg，疗程16周，未发现两种剂量之间存在疗效和毒性方面的明显差异。通常开始治疗时，患者每周一次皮下注射甲氨蝶呤15mg或25mg，一但有满意的效果，剂量每周减为15mg，同时检测肝功能，并不推荐定期肝活检，即使患者已经发生肝功能损害。每月肝功能检查正常的患者，如果甲氨蝶呤使用达到1年，建议进行1次肝活检。

（3）外周血白细胞计数及肝功能检查：与硫唑嘌呤相似，开始服药时每周检查一次，1个月后每月检查一次。此外，患者在服用甲氨蝶呤期间应戒酒。

三、环孢素A与他可莫司： 这两种均属于钙神经氨基酶抑制剂。目前环孢素A仅用于激素无效的重症UC的治疗^[15-16]。有关他可莫司应用于IBD治疗的资料不多，尽管有研究表明其对难治性UC有效，目前几乎仅用于其它免疫抑制剂治疗无效的CD患者 ^[17-18]。

1作用机制：环孢素有A~H多种，是一种真菌源性的环状多肽。他可莫司是一种大环内酯类抗生素。尽管两者化学结构不同，但免疫抑制的机制非常相似，都与细胞内蛋白结合，环孢素有其特异性靶蛋白，他可莫司结合FK结合蛋白，这些药物与蛋白的复合物抑制胞内的钙离子依赖性磷酸酶，该酶是活化T细胞特异性核因子所必须，此因子调节T淋巴细胞活化时最重要的细胞因子的转录，特别是IL-2等因子的转录。环孢素和他可莫司通过这种作用机制可特异性抑制T淋巴细胞的活化。

2不良反应：

（1）环孢素：轻微不良反应发生率31%~51%，最常见的不良反应为多毛症和感觉异常（20%）、高血压（10%）、震颤、胃肠道不适、头痛、齿龈增生以及肝毒性，亦可见头疼、乏力、食欲减退、闭经、皮疹等。较严重的不良反应发生率约0%-17%，包括肾毒性（5-10%）、感染和神经毒性。肾毒性多轻微、可逆。儿童或低胆固醇（＜3.0mmol/L）、低镁（＜0.5mmol/L）患者可出现惊厥。机会性感染（如曲霉菌感染）常见（3%-5%）^[1,15-16]。

（2）他可莫司：最常见的不良反应为震颤，其发生率高于环孢素，主要副作用是肾毒性，肾功能损害发生率为35%~42%，肝毒性远小于环孢素，机会性感染率小于环孢素。他可莫司可引起糖尿病，甚至引起酮症酸中毒，多发生在用药后不久，原因可能为他可莫司干扰胰岛素信使核糖核酸的转录，使胰岛素合成与分泌减少，他可莫司引起的血糖升高一般可逆，且与剂量有关，适当减量可能不发生糖尿病，停药后血糖迅速恢复正常。其致命性不良反应罕见，如机会性感染和恶性肿瘤等^[1,17-18]。

3防治对策：使用环孢素A与他可莫司治疗IBD时，应遵循以下原则：对患者要有高度的选择性，更安全的免疫抑制剂治疗方案，检测血药浓度以指导用药剂量，严格的毒性作用检测。

（1）注意应用时间：环孢素A在我国应用于IBD治疗受到限制，与价格昂贵及其毒副作用有关。多用于激素治疗无效的重症UC，短期静脉应用（7-14天）诱导缓解后即改为口服，最好控制在6个月以内，或加用嘌呤类药物或甲氨蝶呤维持缓解，以免发生严重毒副作用（尤其肾毒性）^[1]。

（2）监测血药浓度：静脉用药期间，需每天检测血药浓度，直到达到一个稳定的剂量，口服用药期间，起初每周检测2次血药浓度，达到稳定的剂量后，1-2周检测一次。环孢素A能够产生临床效应的药物浓度是150-300ng/ml（高效液相法），他可莫司有效血药浓度3-8ng/ml，需根据血药浓度调整剂量，维持血药浓度<250 ng/ml时较安全^[1]。目前尚缺乏我国患者适宜剂量及血药浓度的资料。

（3）肾毒性的防治：.严格注意用药适应症和禁忌症，肝肾功能或肾组织病理检查明显小管间质病变者慎用或禁用，严密监测血压、电解质，出现高血压者可选用硝苯地平或维拉帕米等药物治疗。中药如冬虫夏草对环孢素引起的急性肾毒性有保护作用。

（4）其它：环孢素治疗前应排除低胆固醇血症，治疗中必须每周测两次血压，每1-2周检测一次血清肌酐、血钾、血糖水平等。

四、吗替麦考酚酯（MMF）：吗替麦考酚酯是一种广泛应用于器官移植后的免疫抑制剂。近来一些研究表明吗替麦考酚酯对于难治性IBD（嘌呤类无效或不能耐受）患者有一定疗效^[19]，但也有一些研究表明吗替麦考酚酯的疗效并不优于嘌呤类药物，且其复发率较高^[20]。目前需对其应用于IBD治疗的有效性和安全性进行系统研究。

1.作用机制：吗替麦考酚酯口服或静脉给药后吸收迅速，在体内脱脂化形成具有活性的代谢产物麦考酚酸。麦考酚酸抑制淋巴细胞中嘌呤的合成，可逆性抑制单磷酸核苷脱氢酶，阻断淋巴细胞中肌苷单磷酸盐转化为鸟苷单磷酸，从而抑制细胞毒性T细胞增殖以及B细胞抗体的合成，进而发挥免疫抑制作用。与硫唑嘌呤相比，最大的特点是极低的肝毒性、肾毒性和骨髓抑制，亦无高血压、糖尿病、胰腺炎及骨质疏松等不良反应。

2.不良反应^[19-20]

（1）胃肠道反应：最常见，表现为：腹痛、腹泻、便秘、恶心、呕吐、消化不良，严重时甚至出现消化道出血，亦见结肠炎、肝脏酶异常，主要见于治疗初期，绝大部分患者通过减少剂量，分次服药后症状可消失。腹泻是主要症状，少数报道可诱发溃疡、出血，对于具有活动性出血的病人使用该药应特别慎重。

（2）血液系统的不良反应：除胃肠道不良反应外，血液系统不良反应也较常见，临床主要表现为：白细胞减少、贫血、血小板减少、低色素贫血，其中以白细胞减少较为常见。

（3）对妊娠的影响：动物实验证实其有致畸作用，因此孕妇禁用。

（4）其他不良反应：如高血压头痛、失眠、焦虑和感觉异常等。有研究报道酶酚酸盐可致严重肺部病变，如肺炎和肺纤维化等。

3.防治对策：酶酚酸盐是新型的免疫抑制剂，其临床应用在不断增加，因此，应注意其带来的不良反应。酶酚酸盐比较其他免疫抑制剂最突出的耐受性是其肝毒性和肾毒性较低，但对于严重肾功能损害的患者应避免大剂量使用。由于其可使孕妇的妊娠实验呈阴性反应，故在应用此药时应采取避孕措施。

五、雷公藤多甙：是临床较常用的一种中药制剂，其免疫抑制作用较可靠，在类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎等自身免疫性疾病中取得了较好疗效^[21]。有学者将其用于临床IBD的治疗，但目前尚无有关雷公藤多甙用于IBD治疗的有效性及安全性的系统性研究。

1.作用机制：雷公藤多甙对免疫系统呈双向调节作用，在体外低浓度可促进T细胞和B细胞增殖，高浓度则呈抑制作用；在体内，低浓度时促进B细胞的功能，但对T细胞功能无明显影响，高浓度时则对T、B细胞均有抑制作用。

2.不良反应^[21]：雷公藤常见不良反应包括肝肾损害、骨髓抑制、对生殖系统的影响，长期应用可导致肾间质纤维化。其中对生殖系统的影响较为突出，其影响女性的卵巢功能和男性睾丸的精子发育。骨髓抑制可致白细胞及血小板减少，严重者可发生粒细胞缺乏、贫血、再生障碍性贫血，多在用药后一周出现，常同时伴有腹泻，停药后可恢复正常。另外还可引起皮肤黏膜改变，如：皮肤色素沉着、口腔溃疡、痤疮、皮肤瘙痒等。其它还可导致胃肠道反应、听力减退等。

3.防治对策：在使用雷公藤治疗IBD时，应严格掌握好适应症和禁忌症，肝肾功能不全及造血功能低下者慎用，青春发育期慎用。此外要掌握好剂量和疗程，可适量联合用药，以提高疗效，减轻不良反应。用药期间严密检测血常规、肝肾功能等，出现不良反应立即停药。

总之，免疫抑制剂药物通常适用于糖皮质激素依赖或抵抗的IBD患者。免疫抑制剂能有效的防止其复发，还能使长期接受糖皮质激素治疗的患者，逐渐减少激素剂量，甚至完全停用，并且延长病情缓解时间而不至于复发，这有助于IBD患者减少因长期应用糖皮质激素而导致的不良反应。但由于其不良反应较多，如以上所述的白细胞、血小板减少症、胃肠道反应、肝肾损害、感染及肿瘤的风险增加等，少数可发生胰腺炎，因此限制了其在临床中的应用。在实际的临床工作中，应用免疫抑制剂时最好能够根据其代谢酶和代谢产物的药理遗传学来调整用药剂量，并应严密监测患者的血常规及肝、肾功能的变化，有条件时对血药物浓度进行监测。此外，临床治疗IBD的另一个难点是免疫抑制剂治疗的最佳疗程问题，过早停止治疗，IBD复发危险性明显增高；但是长期应用免疫抑制剂治疗可致使发生潜在毒副作用的危险性增加。因此，临床医生应定期进行综合评估，权衡免疫抑制剂应用的利弊，以期达到尽量增强疗效而降低风险。

目前我国免疫抑制剂应用率远较欧美国家低，且应用不规范，剂量、疗程均参照欧美指南，无有效性、安全性资料^【22】，缺乏我国IBD患者免疫抑制剂应用的临床指南，正在对此进行全国多中心前瞻性研究，以期对我国IBD患者免疫抑制剂的应用提供临床实践指南。