佝偻病

佝偻病，历史上曾被称为“英国病”，是一种常见疾病。光照不足或者摄入不足从而引起维生素 D 缺乏，导致长骨生长板矿化障碍和骨矿物质表面磷缺乏，是佝偻病的主要病因。遗传性低磷血症性佝偻病的发病机制更为复杂。目前关于儿童维生素 D 的补需剂量需要进一步明确，现有的指南具有片面性，甚至不同指南之间可能存在相互矛盾，而且遵循这些指南进行治疗并不能根除佝偻病。

佝偻病的典型表现为骨骼畸形和生长障碍。主要是下肢畸形，比如弓形腿、膝内翻及骨折改变，这些均能造成残疾。如果女孩出现骨盆变形，在分娩的过程中可能会导致死亡。骨容量长期减少，可能会对骨骼产生不利的影响，比如晚年可以出现骨质疏松性骨折。

佝偻病的病理学定义是指新骨矿化障碍，这就意味着已经形成的类骨质不能进行矿化（骨软化），生长板软骨不能钙化或者钙化减弱，同时可合并生长板畸形。大多数患者中，这些特征性改变都是由于维生素 D 缺乏所致，多伴有明确的病史，具有典型的生化学和影像学特征性改变。是否存在维生素 D 阈值，比如低于此阈值，佝偻病就会发生，对此目前尚不明确。不过也有一部分患者，即使维生素 D 水平在正常范围内，体内钙吸收的能力也很强，但是进入到骨骼的钙总量很低。

维生素 D 缺乏所致的佝偻病治疗起来相对简单，且效价比高，对于营养不良或者伴有低钙血症的患儿通常予以口服维生素 D 和钙制剂即可。维生素 D 制剂的选择，究竟是维生素 D2 还是维生素 D3，及需要补充多少剂量，这个问题一直备受争议。英国国家儿童处方集指出不论给予任一剂型的维生素 D2，建议给予 8-12 周的治疗剂量后，继续予以补充剂量，直到完成了线性生长过程。实际应用中，维生素 D 缺乏的患者通常需要补充维生素 D 的时间更长，这样才能纠正维生素 D 缺乏的状态，因此，建议在维生素 D 治疗时间上要考虑到与年龄相关的体格和生长速率的变化。维生素 D 不足（<50 l="">25nmol/L）时通常推荐补充剂量而不是治疗剂量。英国国家儿童处方集推荐，所有接受药理学剂量维生素 D 治疗的患者如果出现了恶心和呕吐现象，建议一开始每周测定 1-2 次血清钙浓度。对于无症状的患者我们的建议不必对血钙进行监测，结束治疗后不久要对骨代谢指标和 25OHD 进行监测。在美国，对于这样一个不同种族组成的国度，内分泌协会临床实践指南推荐 0-1 岁婴幼儿给予维生素 D2 或者维生素 D3 的剂量为 2000IU/ 天或者 50000IU/ 周，连续 6 周，之后给予 400IU/ 天，对于 1-18 岁的儿童也推荐此方案，但是维持剂量为 600IU/ 天。我们不推荐在儿童人群把维生素 D 肌肉注射作为常规的治疗方法。每次 600000IU 的维生素 D 冲击治疗可能会导致高钙血症和肾钙质沉着症。治疗维生素 D 缺乏引起的佝偻病，目前还没有常规推荐使用 1α- 羟基制剂，比如阿法骨化醇和骨化三醇。这些药物主要用于治疗伴有 FGF23 升高的低磷血症性佝偻病和一些少见的维生素 D 通路缺陷，这些药物也用来治疗急性低钙血症性心肌病。

佝偻病的预防就是进行充足的光照和足够的食物摄入。然而，备受关注的公共健康运动比如建议减少光照、具有发病风险的人群对于不同文化敏感策略的需要及国际指南规定每日摄入的维生素 D 剂量的多样化，这些都使这些方法实施起来相对比较困难。皮肤接受充足的光照的提议也失败了，因为来自相反文化的一方处于优势，他们认为皮肤接受光照可以导致皮肤癌的发生风险增加，或者由于纬度或者季节的原因，因此他们持反对意见。流行病学证据强烈支持光照和皮肤癌具有相关性，因此美国儿科协会支持指南中限制儿童接受光照时间的提议，同时提议整个儿童期都要补充维生素 D。对生活在英国西北地区（纬度：53.50N）的成人进行了一项研究，结果表明接受指南推荐的光照水平（每周 3 次光照，每次 15min，至少 35% 的皮肤暴露出来），对于白种人来讲已经足够，而且能够升高血清 25OHD 的水平，但是受试者中的南亚人（n=15）仍存在维生素 D 不足（<50 nmol/L）。增加了 3 倍的光照量，仅有四分之一的南亚人群维生素 D 水平才达标，表明接受光照的建议要根据不同肤色人种进行量体裁衣，否则，有可能导致一大批人群存在维生素 D 不足的表现。提高空气质量，以使皮肤接受更多的紫外线照射。全球指南中关于孕期维生素 D 的推荐剂量的不同。推荐的补充剂量从 5-100ug IU / 天（200-4000 IU / 天）不等，最近许多资讯机构已经从经典的推荐剂量 5-10ug/ 天（200-400 IU / 天）开始增加了，因为这个剂量已经被证实不足以使孕期 25OHD 水平达到 80nmol/L(32ng/mL) 的最佳水平。研究者认为推荐的上限剂量对于孕期和哺乳期的妇女来讲是非常安全的，因为欧洲进行了一项大规模的随机对照研究，该研究中每日补充 100ug(4000IU) 的维生素 D，结果发现这个剂量是能够使血清中维生素 D 水平达标的最有效剂量，而且没有任何不良反应发生。美国医学会推荐的每日摄入的上限剂量基本上也是 100ug（4000IU）。予以更高补充剂量的随机对照研究目前正在进行（NCT01060735）。这个剂量对于胎儿骨骼的长期影响有待明确。尽管这种补充方案依从性差的问题仍然存在，但是在经过这种有针对性的普遍补充方法后，佝偻病和症状性维生素 D 缺乏的发生率明显下降了。WHO 推荐婴儿接受母乳喂养至少到 6 个月龄。一个 3.5kg 的婴儿，每日摄入 150ml/kg 的母乳，那么每日摄入的维生素 D 大约为 0.75ug(30IU)，这个剂量不足以维持正常的线性生长。基于 2007 年英国营养科学咨询委员会的立场声明的基础之上，英国卫生部建议接受接受母乳喂养的孩子从半岁起开始补充维生素 D。2012 年，英国首席医疗官对家庭医生、卫生访视员、药剂师及临床护士的一封信中写道：如果母亲整个孕期都没有补充维生素 D，那么出生的婴儿需要从 1 个月龄开始就要补充维生素 D 滴剂。在母亲缺少足够的光照且没有补充维生素 D 的情况下，仅仅靠母乳喂养，婴儿并不能得到充足的维生素 D，因此推荐的剂量和原来公布的数据不一致，比较困惑保健医生的是过量的补充维生素 D 是否会引起高钙血症和肾钙质沉着症。血清钙水平随着 25OHD 水平的升高而升高，当 25OHD 水平超过 200nmol/L 时，可以出现高钙血症。在英国，婴幼儿和 10 岁以下的儿童允许的维生素 D 的最大补充剂量为 25ug/ 天（1000IU/ 天）。欧洲食品安全局最近修改了他们的维生素 D 的最大推荐剂量，婴儿每日为 25ug(1000IU),10 岁以下儿童每日为 50ug(4000IU)。北美洲，6 个月以下的婴儿最大推荐剂量与此相似，6 个月到 1 岁每日最大剂量为 37.5ug（1500IU），1 岁到 3 岁每日最大剂量为 62.5ug(2500IU)，4 岁到 8 岁每日最大剂量为 75ug（3000IU），8 岁以上每日最大剂量为 100ug(4000IU)。

佝偻病是一个可以预防的疾病，它的预防应起始在妊娠期间。最简单的预防是接受充足的日照，如果无法满足该条件应该基于维生素 D 补充治疗，其补充剂量目前在国际上尚未统一。英国卫生部门目前在该方面的指南较为混乱。一般来说，维生素 D400IU 每天可充分维持体内维生素 D 的水平，一般不会引起不良的骨骼改变，这表明在排除肤色、纬度、日照、污染、社会和文化压力等因素下，该剂量可以满足正常的骨骼生长。我们推荐在儿童停止生长以前使用 10μg （400IU）维生素 D 每天作为补充剂量（除外高钙血症及肉瘤病等禁忌），相信这可以在一定程度上减少佝偻病的发生。