面肩肱型肌营养不良症合并脊柱侧弯

发表者：张智海人已读

面肩肱型肌营养不良

一、概述

面肩肱型肌营养不良症（Facioscapulohumeral muscular dystrophy，FSHD）最早于1882年由法国神经病学家Louis Landouzy和Joseph Dejerine首次报告，亦称为Landouzy-Dejerine型肌营养不良症。是继假肥大型肌营养不良和强直型肌营养不良后发病率居第3位的遗传性神经肌肉疾病，发病率约为1/15000-1/20000。其临床特点为累及面部、肩胛部、上臂肌肉的进行性肌无力和肌萎缩，也可累及下肢远端和骨盆带肌肉，预后较好。

二、病因及发病机制

面肩肱型肌营养不良症呈常染色体显性遗传，同时存在着大量散发病例，20岁时外显率达95%，30%患者为新发突变。目前普遍认为位于4号染色体上4q35区D4Z4串联重复序列的拷贝数缺失与面肩肱型肌营养不良症的发生相关，约95%的面肩肱型肌营养不良症患者存在D4Z4串联重复序列的拷贝数缺失，这类患者被称为FSHD-1型（FSHD-1）。然而，5%的面肩肱型肌营养不良症患者存在相应临床表型，但是并无4q35区域D4Z4串联重复序列的拷贝数缺失，称为FSHD-2型（FSHD-2），目前认为FSHD-2型的致病基因为SMCHD1（Structural Maintenance of Chromosomes Flexible Hinge Domain Containing 1）基因^[6]。近年来研究发现DUX4(Double Homeobox 4)、DUX4C (Double Homeobox 4c)、FRG1 (FSHD Rsegion Gene 1)、FRG2 (FSHD Region Gene 2)、ANT1 (Adenine Nucleotide Translocator 1)等基因也与FSHD的发生相关。

目前公认的面肩肱型肌营养不良症的发病机制是4q35区域D4Z4串联重复序列的拷贝数缺失导致DNA甲基化水平降低，在表观遗传效应的调控下，染色质的构象改变失去稳定性，导致DUX4基因在骨骼肌细胞中表达，而产生的DUX4蛋白对骨骼肌细胞可以产生毒性作用。DUX4基因是反转录基因，其编码DUX4蛋白在人类生殖细胞和早期胚胎干细胞中表达，此后则处于沉默状态。但在面肩肱型肌营养不良症患者的骨骼肌中，DUX4基因呈异常表达。根据现研究报道，DUX4蛋白可以通过诱导骨骼肌细胞凋亡，可以激活CD4+T细胞和CD8+T细胞，引起血管周围炎性细胞浸润，导致骨骼肌细胞损害，可以抑制骨骼肌细胞分化、再生等。目前普遍认为DUX4基因异常表达是面肩肱型肌营养不良症的分子学机制，但其中具体分子机制仍然尚不明确，需要进一步研究。

三、主要临床表现

通常于青少年期发病，主要表现为对称性或不对称性肌无力和肌萎缩，累及面肌、肩胛带肌和上臂肌群，逐渐向下进展累及躯干肌群、盆肌和下肢肌群，约20%-36%患者最终依靠轮椅。病程进展缓慢，预后相对较好，一般不直接影响寿命。

面肩肱型肌营养不良症首先影响面部和肩胛带的肌肉，面部表情肌虽常在早期受累但未引起注意，患者主诉的首发症状常为上肢抬举无力（图3-3-1）。面肌受累明显者呈特殊肌病面容（不能蹙眉、皱额、鼓腮、吹哨、露齿，闭眼不全，口轮匝肌假性肥大）。吞咽困难在面肩肱型肌营养不良症患者中很少见，但部分患者也会由于下颌肌肉及舌肌无力出现吞咽困难。肩胛带肌肉的受累以冈上肌、冈下肌、菱形肌、前锯肌为显著，上肢以三角肌、肱二头肌、肱桡肌先受影响，而前臂肌肉受累较少，检查可见“翼状肩”（图3-3-2）。胸肌受累也会导致明显的肌无力和肌萎缩。腹部肌肉无力也经常在面肩肱型肌营养不良症中出现，可以导致腹部隆起、腰椎过度前凸以及Beevor征阳性。累及盆带肌和下肢肌肉者行走无力，可表现为“鸭步”，小腿肌肉受到不同程度的影响，可导致患者出现足下垂。面肩肱型肌营养不良症累及呼吸肌的可能性较小，绝大数患者的呼吸功能不会受到显著影响。有研究报道，面肩肱型肌营养不良症合并呼吸功能不全并且需要夜间通气支持的患者仅约为1％。

面肩肱型肌营养不良症除了典型的临床表现（累及面肌、肩胛带肌和上臂肌群的对称性或不对称性肌无力和肌萎缩）之外，还存在众多其他的非典型表型，例如婴儿型（早发型）、无面部肌肉累及、肢带型肌营养不良、远端肌肉累及、仅单侧下肢或上肢累及等。约有4％的面肩肱型肌营养不良症患者会表现为婴儿型，此类患者多为散发类型。在婴幼儿期即可发病，在大多数病例中，病情进展迅速，12岁或更早的时候就丧失独立行走能力而需要依赖轮椅活动。婴儿型的面肩肱型肌营养不良症患儿早期即可出现面部肌肉无力，表现为闭眼不能、不能微笑或面部无表情，肌无力及肌萎缩很快就会累及到肩胛、盆带肌肉，进而导致严重的腰椎前凸和严重的骨盆前倾。婴儿型的幼儿通常伴有严重的四肢无力和功能障碍，但也存在面部肌无力严重而四肢肌力轻微受累、能够独立行走的罕见病例。除此之外，婴儿型的患者还可合并癫痫及智力障碍等神经系统异常。面肩肱型肌营养不良症患者存在高度家系间和家系内临床异质性，包括无症状携带者、仅面部轻微受累者和四肢瘫痪者。面肩肱型肌营养不良症临床表型异质性被认为与D4Z4串联重复序列的拷贝数、表观遗传效应以及众多调控基因等因素相关。

约55%-80%的面肩肱型肌营养不良症患者主诉慢性疼痛，而约23%的患者主诉严重疼痛。最常见的疼痛部位包括颈部、肩部颈部、腰部和小腿，其疼痛的原因是多方面的，可能与肌无力、脊柱前凸、脊柱后凸等生物力学因素相关。面肩肱型肌营养不良症还常合并其他系统的病变，25%-75%伴随无症状视网膜病变，视网膜血管病变的特征在于视网膜毛细血管扩张和微血管瘤。部分面肩肱型肌营养不良症患者表现为视网膜毛细血管扩张和渗出，进而发展为视网膜剥脱和视力丧失，这种情况称为Coats病，约1%的患者出现视力丧失。15.5%-32%患者出现听力障碍，智力障碍、癫痫和心肌病变也有报道。部分患者可并发漏斗胸、脊柱畸形，以脊柱前凸畸形多见（图3-3-3）。

辅助检查方面，血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）水平多正常或轻中度增高，但极少超过正常上限的5倍，如果持续性CK水平升高，应注意排除其他神经肌肉疾病。肌电图多提示肌源性损害，运动和感觉神经传导速度正常。肌活检呈非特异性肌病特征。骨骼肌MRI可以显示受累肌肉萎缩及脂肪浸润。

FSHD诊断的金标准是基因诊断，即基因水平证实D4Z4串联重复序列拷贝数减少。但是，对于一级亲属也确诊为FSHD且具有典型临床表型的患者，基因诊断并不是必需的。但是对于临床表型不典型，或没有明确家族史的患者，基因诊断是区别其他类型肌病的重要依据。FSHD 临床诊断标准，必须包括以下3点，（1）常染色体显性遗传方式；（2）面肌（额肌、眼轮匝肌或口轮匝肌）萎缩无力；（3）肩带肌、上臂肌或足背屈肌萎缩无力。必须除外以下7点：（1）眼睑下垂或眼肌麻癖；（2）明显的肘关节挛缩；（3）仅仅一侧肢体无力；（4）皮肌炎表现出的皮疹；（5）肢体远端对称性感觉缺失；（6）肌活检有线粒体肌病、慢性失神经支配、皮肌炎、包涵体肌炎或先天性肌病表现；（7）肌电图有肌强直、肌束颤动或神经源性运动电位表现。