标准治疗难治的分化型甲状腺癌：化疗

大多数分化型甲状腺癌(differentiated thyroid cancer, DTC)[甲状腺乳头状癌(papillary thyroid cancer, PTC)和甲状腺滤泡状癌(follicular thyroid cancer, FTC)组织学]患者的治疗方法包括手术、甲状腺激素治疗和选择性使用放射性碘。当出现转移时，放射性碘可以治愈少数患者，促甲状腺素(thyroid-stimulating hormone, TSH)-抑制甲状腺激素治疗可有助于减缓疾病的进展速度。另外，外照射放疗可能对一些患者有用。

然而，对于尽管使用了放射性碘、TSH-抑制甲状腺激素治疗和外照射仍发生进展的转移性DTC患者，治疗选择历来有限。基于应用靶向化疗的新方法越来越多，是进展性疾病有效备选方案。针对晚期DTC的现有和实验性化疗将总结在此。

治疗方案选择—对于尽管使用了放射性碘治疗、TSH-抑制甲状腺激素治疗和外照射放疗仍持续存在转移性DTC的患者，治疗选择包括观察、主要靶向作用于血管生成的激酶抑制剂和传统的细胞毒化疗。

对于病变不再对放射性碘和TSH抑制激素治疗有反应的患者，可以稳定进展性转移性病变的激酶抑制剂的应用，已经改变了这些患者的标准治疗方法。虽然放射学反应可能需要数月时间才会变得明显，但靶向血管生成[具体而言，指的是靶向血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)信号通路]已经在DTC中产生了迄今为止最令人印象深刻的临床反应。

然而，这些药物是改变病情的药物，通常具有肿瘤抑制性而不是肿瘤杀灭性，目前还没有已发表的研究证实这些药物可改善总体生存情况。此外，这些更新型的“靶向治疗”具有明显的毒性，因此应将全身性治疗仅限用于进展性转移性病变所致并发症或死亡风险高的患者。使用全身性药物治疗的患者基线体能状态应较好，具有足以耐受这些干预的功能状态，例如白天至少50%的时间可走动[美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)体能状态评分为2或更好]。

虽然常规细胞毒药物偶尔用于治疗对手术、放射性碘治疗或外照射放疗无反应或不适合采用上述治疗的进展性症状性甲状腺癌患者，但完全缓解很少见且长期缓解也并不常见。此外，可使进展性转移性疾病病情稳定的多靶点激酶抑制剂(multitargeted kinase inhibitor, MKI)的可用正在改变这些患者的标准治疗方法，这进一步限制了细胞毒药物的作用。

建议的方法—目前没有比较任何单药或联合治疗有效性和安全性的充足临床试验数据，下述治疗策略的依据是临床经验和安慰剂对照随机试验的数据。我们的方法与美国甲状腺学会(American Thyroid Association, ATA)指南相一致。

●对于肿瘤直径通常小于1-2cm且肿瘤直径生长速度小于每年20%的无症状转移性肿瘤患者，我们建议持续使用TSH抑制治疗(采用患者可耐受的最低TSH水平)。应该每6个月采用计算机断层扫描(computed tomography, CT)或磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)对已知的转移病变部位进行影像学检查，每12-24个月对可能的新病变部位进行影像学检查。

●对于直径至少为1-2cm且肿瘤每年至少生长20%的对治疗无反应的转移性肿瘤患者，或者对于不能通过手术或外照射放疗缓解多发性转移灶相关症状的患者，我们倾向于在临床试验情况下给予全身性治疗。

●对于无反应的转移性DTC(肿瘤>1-2cm且每年至少生长20%)患者或症状性转移性病变患者，若不能参加临床试验，我们推荐使用口服MKI，而不是使用细胞毒药物。在MKI中，我们优选乐伐替尼，其次是索拉非尼。

●对于不能耐受某种MKI或某种MKI治疗失败的患者，在改用细胞毒化疗(如，多柔比星)之前，我们考虑使用研究性药物、进一步尝试其他的MKI或(如果合适的话)采用BRAF抑制剂。

●对于不能耐受激酶抑制剂治疗或数次尝试激酶抑制剂治疗均失败的患者，多柔比星是一种替代选择。

激酶抑制剂的选择—对于大多数对治疗无反应的转移性DTC的患者，我们倾向于使其入组研究DTC分子学和细胞学发病机制的治疗的临床试验。对于无法参加临床试验的患者，我们建议口服MKI，例如乐伐替尼。索拉非尼是替代方案。

因为尚未实施针对各种MKI的头对头比较试验，并且各项试验招募患者的标准常常不同，所以选择初始治疗药物时应该优先考虑研究设计更好的试验(如，随机试验)和对药物效力和不良事件的略微主观的排序。随机试验证据证实乐伐替尼、索拉非尼和凡德他尼有获益。我们因为乐伐替尼有效而优选其作为一线治疗，但还没有随机试验将其与其他MKI进行直接比较(参见下文‘乐伐替尼’)。一般来说，病情进展或不能耐受某种激酶抑制剂的患者可能会获益于另一种激酶抑制剂治疗。虽然尚无交叉耐药的报道，但使用每种连续方案时有效的可能性都可能略降低。

强烈推荐使用这些药物的临床医生遵循一套全面且标准化的方法来评估治疗期间的不良事件，包括详细记录开始使用激酶抑制剂前出现的基线症状的程度。后续治疗应考虑在一定限制条件下进行药物中断和剂量调整，同时仔细观察以使持续的抗肿瘤效力与毒性的降低保持平衡。

激酶抑制剂—对于大多数肿瘤，激酶是关键的信号传导介质，可刺激肿瘤增殖、血管生成、侵袭、转移和避免细胞凋亡，影响癌细胞及肿瘤微环境的其他部分(如，血管内皮)。鉴于丝氨酸激酶BRAF及酪氨酸激酶RET(突变体融合蛋白RET/PTC中，“RET/PTC癌基因”)和RAS突变的致癌作用，以及生长因子受体(如，VEGFR)中酪氨酸激酶的促进作用，靶向作用于信号传导激酶的小分子抑制剂用于治疗晚期DTC已经引起了人们的兴趣。

许多药物在体外纳摩尔浓度下可部分抑制多种酪氨酸激酶(即，这些药物具有多靶点性)，且通常会影响多种信号通路。现有的更新型药物能够更具选择性地靶向作用于关键致癌信号通路中的个别激酶[如，BRAF、MEK和磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)]。

多靶点激酶抑制剂—对于大多数对治疗无反应的进展性转移性DTC患者，我们倾向于使其入组研究DTC分子学和细胞学发病机制的治疗的临床试验。对于不能参加临床试验的患者，我们建议使用已在安慰剂对照随机试验中显示出疗效的口服MKI，例如乐伐替尼。

乐伐替尼—乐伐替尼是VEGFR、RET和成纤维细胞生长因子受体激酶的一种抑制剂。2015年，美国FDA批准乐伐替尼用于治疗不再对放射性碘治疗有反应的进展性局部复发或转移性DTC。典型起始剂量为一次24mg，一日1次，口服给药。

一项国际性多中心Ⅱ期试验的一项初步报告表明：58例存在转移性DTC放射学进展的患者本地评估得到的部分缓解率为59%(中央评价得到的部分缓解率为50%)，以及24周疾病控制率为95%。在既往没有进行抗-VEGFR治疗的情况下，中位无进展生存期约为14个月，而在既往进行过治疗的情况下约为11个月。一项亚组分析表明，带有RAS基因突变的肿瘤患者比没有这种突变的患者有明显更长的无进展生存期；综合考虑特定血清细胞因子和血管生成因子(如VEGF)浓度检测结果及肿瘤基因型信息，提高了预测疗效的能力。

在一项国际性随机双盲Ⅲ期试验中，392例进展性放射性碘难治性甲状腺癌患者以2:1的比例被随机分配至接受乐伐替尼或安慰剂。集中开展了针对初始入选资格的肿瘤评估及治疗中的连续肿瘤评估。乐伐替尼组的中位无进展生存期明显更长(18.3个月 vs 3.6个月；进展或死亡的HR 0.21，99%CI 0.14-0.31)且缓解率明显更高(64.8% vs 1.5%)。类似的缓解出现在既往接受过另一种MKI治疗的患者中，表明尽管既往进行过治疗但仍能获益。与安慰剂组中没有患者完全缓解相比，乐伐替尼组中有4例患者(1.5%)得到了持久的完全缓解。两组均未达到中位总生存期。被随机分配接受安慰剂的大多数患者后来在疾病进展时接受了乐伐替尼治疗。

索拉非尼是一种口服小分子MKI，靶向作用于VEGFR1、2和3，血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)，常见的RET/PTC亚型，c-kit，以及效力较弱地作用于BRAF。2013年，美国FDA批准索拉非尼用于治疗不再对放射性碘治疗有反应的进展性局部复发或转移性DTC。对于没有临床试验可以加入或临床试验不适合且放射影像学显示进展的转移性PTC的特定患者，目前采用的典型起始剂量为一次400mg，一日2次，口服给药；尚无关于更低起始剂量的效力的报道。

若干小型Ⅱ期试验表明，索拉非尼对DTC患者的肿瘤进展可产生有益影响。在一项后续的Ⅲ期试验中，417例放射性碘难治性DTC患者被随机分入索拉非尼组或安慰剂组，这些患者有在入组前14个月内发生放射影像学进展的局部晚期或转移性病变。难治性疾病被定义为至少1个肿瘤灶无放射性碘摄入、在放射性碘治疗后1年内发生进展，或者治疗累计使用了至少600mCi的碘131(131-I)。该试验的主要终点为无进展生存期，病情进展时允许安慰剂组患者使用索拉非尼。安慰剂组的中位无进展生存期为5.8个月，索拉非尼组为10.8个月(HR 0.59，95%CI 0.45-0.76)。各个预先设定的亚组中观察到相似的效力。一项后续分析报告称，存在BRAF或RAS突变不能预测对治疗的反应。虽然肿瘤反应并不常见，但6个月疾病控制率为54%。毒性导致了78%的患者进行剂量调整以及19%的患者永久停止治疗。

索拉非尼对特定儿童病例可能也是适合的。一项报告显示，1例尽管给予放射性碘治疗但PTC所致肺部转移瘤仍在进展的儿童使用索拉非尼后获得了显著的反应。

跟其他抑制BRAF的药物一样，索拉非尼治疗也与高达5%的治疗患者发生皮肤鳞状细胞癌有关，以及与发生率相近的角化棘皮瘤和其他的癌前光化性病变有关。与其他抗血管生成治疗一样，儿科患者应用该药可能会导致骨生长板抑制和生长异常。

帕唑帕尼是所有VEGFR亚型的一种强效口服小分子抑制剂，但它对致癌激酶RET、RET/PTC或BRAF无明显抑制活性。因此，预期帕唑帕尼对甲状腺癌的作用主要是抗血管生成。一项对37例迅速进展性DTC患者使用帕唑帕尼(起始剂量为800mg/d)的Ⅱ期试验显示，49%的患者存在经证实的部分缓解，1年无进展生存率为47%。

最常见的治疗副作用包括高血压(约半数患者)、血清转氨酶增高、头痛和黏膜炎。该药可用于治疗晚期肾细胞癌，也可考虑用于不适合参加临床试验或不能使用研究更广泛的药物的需要治疗的DTC患者。

舒尼替尼是所有3种VEGFR及RET/PTC亚型1和3的一种口服小分子激酶抑制剂。据报道，两例使用50mg/d舒尼替尼治疗的DTC患者出现了部分缓解时间延长，每个治疗周期连用28日，然后停用14日。正电子发射计算机断层扫描(positron emission tomography ,PET)发现两例患者的氟[18F]脱氧葡萄糖(fludeoxyglucose, FDG)摄取明显减少。

对于使用手术给药方案(50mg/d，每个周期连用28日，随后停用14日)的进展性DTC患者，开放性Ⅱ期试验的初步结果如下：

●31例患者中有13%的患者部分缓解，另有68%的患者病情稳定。

●17%(12例中的2例)的患者出现超过12周的部分缓解或病情稳定期。

另一项试验在FDG-PET摄取的转移性甲状腺癌患者中评估了连续每日给药(37.5mg)。在33例患者(26例为DTC)中，29例患者的反应可评估、7%的患者有完全缓解(持续至少9个月)、25%的患者有部分缓解，以及48%的患者病情稳定。

常见或严重的不良事件包括乏力、腹泻、手足综合征、中性粒细胞减少和高血压。与索拉非尼一样，舒尼替尼可用于治疗晚期肾细胞癌，也可用于治疗难治性胃肠道间质瘤，但也可考虑用于不适合参加临床试验或不能使用研究更广泛的药物(索拉非尼和乐伐替尼)的存在转移性病变的特定甲状腺癌患者。

凡德他尼是一种口服抑制剂，靶向作用于VEGFR、RET/PTC和表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)。在一项随机试验中，145例对放射性碘无反应的局部晚期或转移性DTC患者被随机分配接受凡德他尼(一次300mg，一日1次)或安慰剂。中位随访约19个月后，凡德他尼组出现疾病进展的患者更少[52例 vs 安慰剂组61例(72% vs 84%)]。凡德他尼组和安慰剂组的中位无进展生存期分别为11.1个月和5.9个月(HR 0.63，95%CI 0.54-0.74)。两组的客观部分缓解率(分别为72例患者中的8%和73例患者中的5%)和总体生存率(分别为19例死亡和21例死亡)均无差异。亚组分析表明，在PTC患者中效力可能最高，滤泡状癌或低分化癌的患者中无进展生存期的差异很小。导致停用凡德他尼的最常见不良事件是QT间期延长和腹泻。一项针对进展性、放射性碘难治性DTC患者的更大型随机安慰剂对照Ⅲ期试验正在进行中。

通过风险评估和减低计划(Risk Evaluation and Mitigation Strategy, REMS)项目，凡德他尼在美国可用于治疗不可切除性局部晚期或转移性甲状腺髓样癌。不鼓励在REMS项目规定的适应证之外应用；然而，鉴于这项设计良好的随机试验所得到数据的强度，对于临床试验、乐伐替尼和索拉非尼均不适合的放射性碘难治性进展性PTC患者，可考虑将凡德他尼作为一种治疗选择。然而，鉴于客观缓解率较低，对于需要大幅度缩小肿瘤以缓解症状的患者，该药不太可能会产生显著获益。

研究中的酪氨酸激酶抑制剂—过去几年，许多其他TKI制剂已经在临床试验中得到了研究，但目前这些药物大多仍处于研究阶段，不能在临床常规应用。总体而言，这些研究的结果表明，抗血管生成激酶抑制剂有助于治疗晚期或转移性DTC。

TKI可能在甲状腺癌中起作用这一概念的最初证据是一项莫替沙尼多国Ⅱ期临床试验。在这项研究中，93例迅速进展性DTC患者接受了治疗，14%的患者出现了部分缓解；另有35%的患者出现了持续超过24周的病情稳定。对于有荷瘤BRAF突变的患者，其部分缓解或长期病情稳定的可能性为2倍；中位无进展生存期为40周。一项多中心Ⅱ期试验对45例转移性DTC患者使用阿西替尼，30%的患者有部分缓解。与帕唑帕尼一样，阿西替尼没有显著的抗-RET活性，因而其效果主要由血管生成抑制所介导。

抑制VEGFR的口服激酶抑制剂共同的副作用—靶向VEGF的TKI的副作用可能包括高血压、肾毒性、关节痛/肌痛、头痛、出血、骨髓抑制、动脉血栓栓塞、心脏毒性、甲状腺功能障碍、皮肤毒性(包括手足皮肤反应)、伤口愈合延迟、肝毒性、恶心、呕吐、腹泻和肌萎缩。TSH可能在治疗期间升高，此时需要增加甲状腺激素替代治疗的剂量。对这些副作用的监测和处理将在别处详细讨论。

其他小分子激酶抑制剂

BRAF抑制—一项针对威罗非尼(一种V600E突变型BRAF激酶的选择性抑制剂)的Ⅰ期研究纳入了3例BRAF-突变型转移性PTC患者，结果发现1例患者出现部分缓解，另外两例患者长期病情稳定。一项Ⅱ期试验报道了初步结果，该试验中51例进展性放射性碘难治性BRAF V600突变型乳头状癌患者接受了威罗非尼治疗。约半数患者既往使用过抗血管生成激酶抑制剂治疗。在抗VEGFR初治组中，部分缓解率为35%，6个月病情控制率为58%，中位无进展生存期为15.6个月。在既往使用过抗VEGFR激酶抑制剂治疗的患者组中观察到的获益略少(部分缓解率为29%，6个月病情控制率为39%，中位无进展生存期为6.3个月)，但该研究并未设计用于正式比较两组的结局。常见的不良事件包括皮疹、乏力、体重减轻、味觉改变和脱发。发现22%的患者出现鳞状细胞癌。在美国和欧洲，威罗非尼可用于治疗BRAF V600突变型黑色素瘤，且正在进行进一步的临床试验以研究其对PTC的益处。尽管威罗非尼尚未获准用于治疗PTC，但可考虑将其用于可能禁忌使用抗血管生成治疗且存在放射影像学进展的放射性碘难治性BRAF V600-突变型PTC患者。然而，进行患者选择时应十分小心，特别要排除PTC中存在任何鳞样分化成分的患者，因为Ⅰ期试验中治疗的1例原发性PTC患者极有可能是死于肺部病变内的进展性鳞样去分化，其很可能是从原发肿瘤转移而来的。

MEK抑制—PTC通常带有可导致丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase, MAPK)激活的基因突变和重排，这种激活可促进细胞分裂并抑制钠碘转运体(该转运体通常促进碘摄取)和甲状腺过氧化物酶(该酶促进有机化过程)。任何特定的甲状腺癌只带有这些基因改变中的一种，这些基因改变可促进甲状腺癌细胞的去分化。带有这些基因突变的甲状腺癌对放射性碘治疗抵抗，预后不良。

司美替尼是一种正在研究中的药物，其可选择性地抑制MEK1和MEK2。在一项纳入了20例放射性碘难治性PTC患者的研究中，12例患者(60%)在司美替尼(口服，一次75mg，一日2次，连用4周)治疗后，出现了新的和/或增加的放射性碘摄取。在8例患者(40%)中，病灶的辐射吸收剂量足以支持继续使用司美替尼并接受治疗剂量的放射性碘。在随访的6个月期间，5例患者有部分缓解及3例患者病情稳定。司美替尼对NRAS-突变型甲状腺癌患者最有效。进一步的研究可能会侧重于司美替尼的其他可能的放射性碘敏感性应用。

其他抗血管生成药物—除了血管生成激酶(如，VEGFR)的直接抑制剂以外，可能能够抑制血管生成的其他药物已经在转移性甲状腺癌中进行研究。

塞来昔布—根据甲状腺癌中环氧合酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2)过表达可能刺激血管生成的证据，进行了一项Ⅱ期试验以评估32例进展性DTC患者使用COX-2抑制剂塞来昔布的效力。1例患者出现部分缓解，以及1例患者经治疗保持病情稳定超过12个月，但大部分患者尽管经过治疗病情仍有进展。由于缺乏效力以及对COX-2抑制剂心血管毒性的担忧增加，该研究被终止。

细胞毒药物—虽然常规细胞毒药物偶尔用于治疗对手术、放射性碘治疗或外照射放疗无反应或不适合的进展性症状性甲状腺癌患者，但完全缓解很少见且长期缓解并不常见。此外，可使进展性转移性疾病病情稳定的TKI的可用性正在改变这些患者的标准治疗方法，这进一步限制了细胞毒药物的作用。

多柔比星是唯一经FDA批准用于治疗转移性甲状腺癌的细胞毒药物。包括(但不限于)紫杉醇、博来霉素、顺铂、卡铂、甲氨蝶呤、美法仑、米托蒽醌、依托泊苷和阿柔比星在内的其他单一化疗药物尚未显示出可提高缓解率。类似地，与单用多柔比星相比，多柔比星和顺铂的联合治疗未显示出可提高总体缓解率，且联合治疗可能会增加毒性。因此，我们通常将常规细胞毒药物仅用于不能参加临床试验抑或是不能耐受MKI或MKI治疗失败的转移性难治性DTC患者。

多柔比星初始研究入组了19例转移性乳头状或滤泡状癌患者。7例(37%)患者经多柔比星治疗后出现了部分缓解(定义为系列放射学检查显示肿瘤区域缩小>50%)，另有6例患者病情稳定；肺转移似乎比骨转移更可能出现缓解。1974年之前，多柔比星被认为是治疗进展性转移性甲状腺癌的“首选药物”。多柔比星单药治疗的其他研究使用了不同的缓解定义，但得出的结果相似(部分缓解率为30%-40%)。

一项后续报告纳入了化疗前确诊有进展性疾病的患者，结果发现多柔比星治疗6个月后仅5%的患者出现部分缓解[使用世界卫生组织(World Health Organization, WHO)标准]，另有42%的患者出现持续1-22个月的病情稳定。与每周给予15mg/m2相比，每3周使用60mg/m2治疗的患者出现了明显更高的缓解率。总体上，肺转移且体能状态好的患者出现了缓解率最高。

紫杉烷类—紫杉烷类药物用于治疗DTC的主要根据是其在未分化癌中的效力，而不是具体的临床试验。一项报告描述了3例转移性DTC患者，尽管接受了放射性碘治疗所有患者仍发生进展。

联合治疗

多柔比星联合治疗—鉴于单药治疗方案的效力有限，人们研究了联合使用化疗药物的获益。然而，评估多柔比星联合治疗的研究结果并不乐观。例如：

●在一项随机试验中，在84例存在任何组织学表现的晚期甲状腺癌患者中，比较了多柔比星60mg/m2(如果患者既往接受过500mCi以上的放射性碘治疗，则初始剂量为45mg/m2)加顺铂40mg/m2联合治疗(每3周给药1次)与多柔比星单药治疗。在随机分配接受治疗的35例DTC患者中，联合治疗组有16%的患者(19例患者中的3例)获得完全缓解或部分缓解，而多柔比星单药治疗组的部分缓解率为31%(16例患者中的5例)。虽然这种差异没有统计学意义，但完全缓解只出现在联合治疗组，分别持续33个月和40个月。

严重呕吐更常见于联合治疗组的患者，但两个队列中的严重血液系统毒性或其他危及生命的毒性发生率相近。

●在多柔比星40mg/m2的基础上加用大剂量的干扰素α-2b(剂量为12MU/m2，第1-5日给药)，结果发现收效甚微，在14例可评估的分化型癌患者中只有1例获得部分缓解。该研究中每28日为1个治疗周期。

其他联合治疗—由于多柔比星和顺铂联合治疗引起严重心脏、神经系统、血液系统和肾脏毒性的发生率高，人们研发了一些不良事件不那么严重的治疗方案。在一些个案报道描述了对表柔比星或卡铂单药治疗有反应的个别患者之后，有人进行了一项研究以评估放射性碘难治性甲状腺癌患者使用这两种药物联合治疗的效力。9例患者中只有1例(11%)出现部分缓解，但6例(67%)患者病情稳定且中位持续时间为10个月。毒性较轻微，包括不超过25%的患者出现了3级不良事件。

根据TSH刺激可刺激肿瘤细胞繁殖从而增强细胞毒化疗疗效这一假设，一项Ⅱ期试验评估了在外源性或内源性TSH升高之后联合应用表柔比星和卡铂的疗效。16例放射性碘治疗无反应的转移癌患者每4-6周给予表柔比星75mg/m2和卡铂400mg/m2，结果1例患者(6%)出现了完全缓解，5例患者(31%)出现了部分缓解。在推荐这种方法之前，还需要更多研究。

据一项纳入了9例接受紫杉醇和吉西他滨联合治疗患者的研究报告，无患者对治疗产生反应。

总结

●对于尽管使用放射性碘治疗、促甲状腺素(TSH)抑制甲状腺激素治疗和外照射放疗仍持续存在转移性分化型甲状腺癌(DTC)的患者，治疗选择包括观察、主要靶向作用于血管生成的激酶抑制剂，以及传统的细胞毒化疗。

●相当多的证据表明，多种实体瘤的发病机制涉及到了酪氨酸激酶。直接抑制酪氨酸激酶活性的多靶点激酶抑制剂(MKI)已成功治疗了一些癌症，且这些MKI有望治疗难治性转移性分化型甲状腺癌(DTC)。

●对于病情稳定的转移性病变(肿瘤<1-2cm且肿瘤生长速度小于每年20%)患者，我们推荐不使用全身性化疗。这些患者应该继续促甲状腺素(TSH)抑制治疗，我们每6个月进行影像学检查来监测疾病进展。

●对于无反应转移性分化型甲状腺癌(DTC)(肿瘤>1-2cm且每年至少生长20%)患者或症状性转移性病变患者，我们倾向于让患者入选针对关于DTC分子学和细胞学发病机制的治疗的临床试验。

●对于无反应转移性分化型甲状腺癌(DTC)(肿瘤>1-2cm且每年至少生长20%)患者或症状性转移性病变患者，若不能参加临床试验，我们推荐口服多靶点激酶抑制剂(MKI)，而不是使用细胞毒药物。在MKI中，我们建议使用乐伐替尼。在其他MKI中，索拉非尼是我们的第二优选药物。

对于不能耐受某种MKI或某种MKI治疗失败的患者，在改用细胞毒化疗之前，我们考虑使用研究性药物、进一步尝试其他的MKI或(如果合适的话)采用BRAF抑制剂。（转自uptodate）