肺癌--2018年免疫治疗新进展总结（专家文章减缩版）

肺癌--2018年免疫治疗新进展总结（专家文章减缩版）

我最近学习了肺癌大咖对2018年肺癌免疫治疗进展的盘点，内容很多，看起来比较累，我缩减了一些内容，适合给患者及家属阅读。

肺癌是目前世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，发病率和死亡率相差无几，肺癌的诊疗现状并不令人满意。而自2015年以来，FDA已经批准4个不同的免疫检查点抑制剂（ICIs）用于治疗肺癌（非小细胞肺癌 NSCLC和小细胞肺癌SCLC），包括抗PD-1的Nivolumab和Pembrolizumab，抗PD-L1的Atezolizumab和Durvalumab。前两种PD-1抗体也于今年经CFDA批准在国内上市。研究结果显示：经Nivolumab治疗的晚期NSCLC患者5年生存率可达16％,而在此之前，晚期NSCLC的5年生存率数据一直未突破5%。2018年12月，首个国产PD-1单抗——特瑞普利单抗注射液（商品名：拓益）获批上市，但是目前在肺癌的适应症还没有获批，期待明年。

一 晚期NSCLC

2018年3月发表了5年随访数据，5年生存率为16%，虽然分层显示 PD-L1≥50%的病例数仅为10%（13/129），但是这部分患者的5年生存率高达43％，而且大多数患者在Nivolumab治疗结束后没有接受后续治疗，证实了这种治疗可以长期获益。

1一线治疗

Pembrolizumab获批NSCLC一线治疗的“门槛”是PD-L1 TPS≥50%，今年真实世界PD-L1表达的全球多中心回顾性研究结果显示， NSCLC患者只有22％TPS≥50％，如何提高TPS＜50%的患者的免疫治疗获益？IO单药还是联合？联合哪种方案？

1.1 IO单药

大约20％的患者最终可获得ICI作为二线治疗方案，这部分患者没有受益于具有既定OS获益的治疗，因此我们需要思考是否化疗序贯ICI能够有更好的OS结果。

1.2 IO+Chemotheraphy

一线治疗IO单药目前限定于PD-L1 TPS≥50%，其余人群成为联合治疗“主攻”的方向，化疗作为驱动基因阴性肺癌患者治疗的基石，成为IO联合治疗的首选方案，Pembrolizumab、Atezolizumab联合化疗的研究结果相继披露，主要终点悉数达到。

1.3 IO+IO

一项一线IO+IO的试验在11月公布了令人失望的主要终点结果。与化疗相比，无论是“AZ亲兄弟”Durvalumab 联合Tremelimumab，还是Durvalumab单药都不能改善OS。

2后线治疗（二、三线）

2018年ICI的二线治疗研究唯一报告的是辉瑞的Javelin Lung 200， PD-L1单抗Avelumab vs. 多西他赛。11月公布的结果令人意外，Avelumab成为五个二线研究中唯一没有达到主要终点的研究，这使得我们必须正视一个事实：并非所有的ICIs都“差不多”，PD-1单抗和PD-L1单抗并不相同。

3特殊人群

3.1 驱动基因阳性

EGFR突变对PD-L1表达的影响不能一概而论，相互矛盾的一些数据说明肿瘤免疫环境的复杂性。

3.2 脑转移（Brain Metastasis, BM）

BM患者亚组的结果有所不同，有时ICI优于化疗但有时无效，因此，目前ICIs用于BM患者的疗效尚无定论。但结果一致的是，PD-（L）1抑制剂对于BM患者的安全性是可以接受的。

对于局部晚期NSCLC，FDA在今年2月已经批准了Durvalumab用于放化疗后未进展的III期不可切除NSCLC患者。但本研究没有统一对患者进行PD-L1表达检测，为了更好地优化患者治疗，未来可能III期患者也应该接受PD-L1表达检测，这方面的数据还需要积累。

NSCLC的新辅助和辅助治疗

NSCLC的新辅助治疗的III期研究均正在进行。治疗模式包括 I-O 单药、双I-O 联合、 I-O 联合化疗，究竟哪种更好尚不明确。总体而言，目前看到了新辅助IO治疗的曙光，是否能成为标准治疗仍需III期RCT研究的数据。

二 小细胞肺癌

FDA批准Nivolumab用于治疗既往接受过含铂方案化疗以及至少一种其他疗法后疾病进展的转移性小细胞肺癌（SCLC）患者，成为近20年来广泛期小细胞肺癌首次获批的新药。然而，遗憾的是随后两项BMS的III期研究相继传来令人失望的消息。有一些研究正在进行中，预计明年中会报告结果。

肺癌的免疫治疗是当前肿瘤治疗领域最具前景的研究方向之一，其最终目标是筛选出能从特定的免疫治疗中获益的患者群体，“全线出击”的IO单药或联合治疗几乎涵盖了肺癌治疗的全程，就现有数据而言，IO单药治疗需要根据biomarker筛选出高获益的人群，而覆盖更多的免疫治疗的获益人群，联合治疗是方向。只有深入了解肿瘤免疫逃避机制和肿瘤相关免疫微环境，才能将免疫治疗、放化疗及靶向治疗等方法有机结合起来，为肺癌患者的治疗带来新希望。