知否？知否？应是脆性左旋多巴反应

最近有部很热门的电视剧：知否知否应是绿肥红瘦。其实临床上，不知道各位帕友知不知道，有一种临床现象，称为：知否？知否？应是脆性左旋多巴反应。我们有时会遇见这样一种类型的帕友，即使单次服用很小剂量的左旋多巴（比如1/4片，甚至1/6片）就会出现异动症（无意识的、无目的，主要是舞蹈样运动）。此类患者对于外源性左旋多巴的缓冲能力极差，在正常剂量范围内，极易出现左旋多巴诱导的异动症。这种现象我们称为“脆性左旋多巴反应”（brittle response）。今天就和各位帕友与家属聊聊：脆性左旋多巴反应的来源、临床特征、高危人群以及处理原则。

首先提出“脆性”这个概念其实是指糖尿病中最严重的一种类型，临床上又称为不稳定性糖尿病，主要指患者的血糖忽高忽低导致病情难以稳定的状况。所以“脆性”的含义就是专指那些病情极不稳定，血糖忽高忽低难以控制的糖尿病患者，这些患者均具有瘦弱、营养不良的特点。帕友的脆性左旋多巴反应概念最早是在1982年Mclellan等人首次报道了一位59岁病程12年的PD女性患者，疾病初期对于左旋多巴疗效满意，5年后出现运动并发症，表现为关期（无药效时）的运动不能，开期（有药效时）出现舞蹈样动作（异动症），开始是不持续出现，后来这种现象越来越严重，严重时异动持续2-3小时，严重影响患者的工作和生活。作者称这种临床现象为“脆性左旋多巴反应”。很多学者认为左旋多巴剂量与异动症发生有直接的关系，有人认为最小剂量的左旋多巴（0.66±0.08 mg/kg/h）就可产生异动症，还有人认为年累积左旋多巴剂量达300mg就可以发生异动症，甚至发现低于50mg左旋多巴就可能诱发异动症发生，但实际上临床上有诸多因素影响异动症发生。综上原因，目前对于脆性左旋多巴反应并无一个明确的定义。有学者建议对那些未曾接受DBS手术的PD患者，如单次左旋多巴剂量在100mg或以下，就发生致残性异动症就表明该患者存在“脆性左旋多巴反应”现象，特别指出的是该定义为无法耐受每日最高左旋多巴单次给药剂量的患者;如果他们能够耐受更高的给药剂量，将会被排除出“脆性反应”。并根据严重程度分为中、重度，单次左旋多巴剂量在51mg-100mg之间为中度，单次剂量在50mg或更小剂量，则称为重度。残疾程度的评定是根据UPDRS评分第四部分异动症第33项进行（中度及以上病残）。

进一步研究发现，女性、体重低、发病年龄轻、LD累积剂量大、疾病病程长、病情严重等均是发生脆性左旋多巴反应的高危因素，尤其是体重轻的女性。此类患者的左旋多巴药物治疗时间窗口较窄。

异动症的发病机制及其复杂，一般来说，与以下几点有关：①黑质致密部多巴胺(DA)能神经元渐进性损失；②多巴胺能神经元受体的脉冲样刺激，多巴胺受体超敏有关；③左旋多巴单次剂量和或累积左旋多巴剂量过量；④另有研究发现剂峰异动症的一个重要异常是纹状体内谷氨酸能活性异常增强，这可能增强纹状体-苍白球直接通路，从而导致异动症发生。

故临床上遇见此类患者，我们应该重点预防运动并发症的发生，药物的起始治疗应在多巴胺受体激动剂、B型单胺氧化酶抑制剂、非多巴胺能药物（NMDA受体拮抗剂金刚烷胺、安坦）等药物中进行筛选。随着疾病进展，运动功能障碍影响患者生活质量，需要添加左旋多巴药物治疗，也应该注意在治疗中避免过度追求疗效，避免左旋多巴药物剂量过大，目前主张对此类患者采取多靶点治疗理念，尽可能延长治疗时间窗。一旦发生异动症，可以考虑通过减少单次左旋多巴剂量，增加服药次数等方式控制疾病。对严重异动症，调整药物难以改善者，如患者经济条件允许，深部脑刺激（DBS）手术是一种行之有效的治疗手段。2018年，梅奥医学中心在国际帕金森领域权威学术期刊《Movement Disorders》发表了综述文章，评价了下列6种治疗方法对于帕金森病异动症治疗的有效性、安全性和推荐意见：①左旋多巴-卡比多巴输注凝胶；②NMDA拮抗剂：金刚烷胺；③外科手术：脑深部电刺激术和脑深部核团损毁术；④非典型抗精神病药物：氯氮平；⑤唑尼沙坦;⑥Sv2a激动剂/离子通道阻滞剂：左乙拉西坦。其中，他们认为调整左旋多巴剂量、添加金刚烷胺抗异动、DBS手术是获得满意疗效的最常用的三种治疗方式。

综上所述，脆性左旋多巴反应的临床特征就是很小剂量的左旋多巴就能发生异动症，常见于体重轻、BMI低、发病年龄轻、病程长、左旋多巴累积剂量大的女性患者。脆性左旋多巴反应现象临床并不少见，此类患者的左旋多巴药物治疗时间窗口较窄，如一旦发生，药物处理方案比较复杂，故防大于治。各位帕友，你们知否知否应是脆性左旋多巴反应了吗？