徐兵河教授：HER2阳性乳腺癌靶向治疗的新策略、新格局

回顾现有循证医学证据，曲妥珠联合帕妥珠双靶方案已经贯穿早期新辅助、辅助治疗和晚期解救治疗；帕妥珠单抗进入中国后，HER2阳性乳腺癌靶向治疗格局将发生新的变化，临床医生的实践策略将进行新的调整。在以下采访中，国家癌症中心、中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授将为我们治疗策略的更新优化分享其研究和实践中积累的真知灼见。

徐兵河教授访谈

《肿瘤瞭望》：随着帕妥珠单抗在中国上市，APHINITY研究所采取的辅助治疗方案也将惠及中国HER2阳性早期乳腺癌患者，您认为这将对这类患者的个体化治疗带来哪些变化？

徐兵河教授：帕妥珠单抗上市以后，的确是改变了HER2阳性乳腺癌患者的临床实践。在过去，晚期HER2阳性乳腺癌的一线治疗是曲妥珠单抗，二线治疗是T-DM1，三线治疗是一些小分子酪氨酸激酶抑制剂。后来帕妥珠单抗上市之后，我们看到帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的疗效要优于单独使用曲妥珠单抗，所以曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的联合治疗又成为晚期一线治疗的标准，二线治疗依然是T-DM1，小分子酪氨酸激酶抑制剂还是三线治疗。所以，目前国外对于既往接受过曲妥珠单抗治疗1年以上的HER2阳性乳腺癌患者，一旦发生复发转移的一线治疗是曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗联合紫衫类化疗的方案。

在早期HER2阳性乳腺癌辅助治疗中，1年曲妥珠单抗仍是标准的辅助治疗方案，延长曲妥珠单抗的治疗时间，并不能够进一步的提高疗效，还可能会增加一些心脏的安全性事件。而缩短曲妥珠单抗的治疗时间，会使其疗效受到一定的影响。虽然今年的ASCO会议上公布的Persephone研究结果中6个月方案非劣效于1年方案，但是很多专家还是对这个研究的结果存有质疑，比如这个研究非劣效界值的宽泛性。短疗程方案也许适用于少部分肿瘤分期非常早或者无法耐受靶向治疗毒副作用的患者，而目前这部分患者我们仍未明确地筛选出来，所以1年曲妥珠单抗仍应是早期患者辅助治疗的标准方案。

自从APHINITY研究结果出来以后，我们可以看到曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的疗效要优于单用曲妥珠单抗，特别是对激素受体阴性、淋巴结阳性的病人效果更好。今年SABCS会议上，Dr. Winer也提到在美国的临床实践中，如果是淋巴结阳性的病人，或者是激素受体阴性的病人，应该常规的给予双靶向治疗。所以，我认为至少是对一些高复发风险的病人，应该考虑给予术后双靶向治疗。术后双靶辅助治疗的适应症在中国获得批准，这也给中国病人带来了除曲妥珠单抗单靶治疗以外，联合使用帕妥珠单抗的新选择。在新辅助治疗中，我们知道“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗”的疗效优于“曲妥珠单抗+化疗”，pCR率可明显提高，甚至可以提高一倍。从术前应用到术后应用再到晚期应用，都可以看到双靶比单靶疗效更好。所以，在有条件的情况下，早期或晚期的HER2阳性乳腺癌患者选择双靶治疗都可以增加生存获益。

《肿瘤瞭望》：您认为应该如何更好地制定个体化的晚期HER2阳性乳腺癌的一线靶向治疗方案？

徐兵河教授：对于个体化的HER2阳性晚期乳腺癌的一线靶向治疗方案，如果病人在之前的术后辅助治疗没有使用过曲妥珠单抗，一线靶向治疗方案可以是曲妥珠单抗，也可以是曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗；如果病人在之前的术后辅助治疗使用过曲妥珠单抗，但停药时间超过1年，一线靶向治疗方案还可以是曲妥珠单抗或者双靶联合紫杉类的治疗；如果病人用过曲妥珠单抗很快就出现复发转移了，比如停靶向药治疗半年内就出现复发转移，这种情况下患者对曲妥珠单抗可能是耐药的，所以不建议再联合帕妥珠单抗，而可以考虑用T-DM1或小分子酪氨酸激酶抑制剂。虽然T-DM1在中国还没有上市，但我相信T-DM1不久也会进入中国，因为在中国T-DM1的注册临床试验正在进行，批准上市后也会用于这类病人的治疗。

《肿瘤瞭望》：对于临床很多既往接受过曲妥珠单抗治疗后进展的晚期HER2阳性乳腺癌患者，您认为哪些患者可以考虑在二线及以后选择加入帕妥珠单抗强化治疗？此时双靶向治疗的化疗联合方案该如何考虑？未来还有哪些靶向治疗联合方案值得进一步研究？

徐兵河教授：如果曲妥珠单抗治疗后很短时间内就出现复发转移了，就不太主张曲妥珠单抗与帕妥珠单抗再继续联合使用，但对于停药时间大于1年出现复发转移的患者，我们还是可以继续使用曲妥珠单抗或者曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗，这一点在我们先前开展的LUX-Breast 1临床试验中也得到了证实。这是一项国际多中心的临床试验，研究结果已经发表在Lancet Oncology上。该研究比较了HER2阳性乳腺癌患者在辅助或一线曲妥珠单抗治疗进展后“阿法替尼+长春瑞滨”与“曲妥珠单抗+长春瑞滨”的效果。我们当时期望的是换药方案的效果会更好一些，但实际上最后的结果是继续使用曲妥珠单抗组的效果更好一些，所以我们认为这部分人群还是对曲妥珠单抗敏感的。对于这部分停用曲妥珠单抗大于1年的敏感人群，可以继续单用曲妥珠单抗治疗；不考虑经济因素的情况下，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的效果当然会更好一些，可以使患者PFS从12个月延长到18个月。

关于在后线治疗中能不能用帕妥珠单抗，这个问题是大家非常关心的，目前的很多临床研究都是将帕妥珠单抗作为一线治疗，谈到其后线有没有治疗机会，我们知道后续治疗帕妥珠单抗单独使用的效果是比较差的，而必须和曲妥珠单抗联合使用。所以这个问题还是要取决于我们对患者抗HER2治疗敏感性的评估，即患者之前有没有使用过曲妥珠单抗及使用后停药的时间。如果患者既往停用曲妥珠单抗时间很长，不是因为疾病进展停药，而是因为经济因素或个人意愿而停药，那么在后线治疗中曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗也是可以使用的。但患者如果在使用曲妥珠单抗的过程中马上就进展了，而且间隔时间又短，这时在后线治疗中加入帕妥珠单抗可能就不是特别合适。

关于帕妥珠单抗能不能用于晚期患者维持治疗，目前还没有这方面的研究和实践经验，所以后线的治疗还需要进一步探索。我们可以看到帕妥珠单抗应用于后线治疗的研究并不多，一方面是由于目前有很多新靶向药物用于晚期后线治疗。这些药物都是从后线做起，然后后线证实有效的药物往往都会往前推。另一方面，帕妥珠单抗也是一步步由后线往前推的，目前已经推到一线，推到术后辅助治疗，推到新辅助治疗了，所以再去探索其在后线治疗的应用价值也就比较少了。关于到后线有没有使用帕妥珠单抗的机会，要根据病人的具体情况而定。