一例肺癌患者的诊治经过带来的反思和收获

【会诊病例分享】

LXHU，女，60岁（2018年）。于2016年10月初因咳嗽在一家市医院被诊断为肺癌IV期。没做活检和基因检测，自行口服“吉非替尼”（盲用），自觉有效。

2016年12月到郑州市一家三甲医院用血液检查EGFR等基因突变/融合，没有发现基因突变，就此停用吉非替尼。

2017年5月，因咳嗽出现并加重而重新开始服用“吉非替尼”，症状再次缓解，连续服用此药至2017年11月，咳嗽再度加重。复查CT：左下肺肿块、两肺内小结节，心包积液。到郑州一家三甲医院行肺穿刺活检：（左肺穿刺活检物）极少量异型细胞巢，结合免疫组化，符合腺癌，靶组织极少，请结合临床。建议试做EGFR检测指导用药。免疫组化：AE1/AE3(+)，CK7(-)，TTF-1(+)，NapsinA(-)，p40(-)，PD-1(-)，PD-L1(-)，Ki-67(20%+)。

因肿瘤组织太少而未能做基因检测（只做了ALK的IHC，肿瘤细胞少；现已改用RT-PCR方法）。

于2017-12-13日开始“培美曲塞+洛铂”化疗，并在出院后继续口服“吉非替尼”。化疗4周期后因不良反应较重而停用，坚持口服吉非替尼。

2018年8月出现声音嘶哑，在当地医院行“培美曲塞+洛铂”化疗后病情进展；2018年10月，出现左腿疼痛伴行走困难，来我院查CT提示疾病明显进展。ECT示多发骨转移：

2018年11月初复查CT发现肺部肿块增大，多处淋巴转移、骨转移、肾上腺转移并怀疑肝内转移：

于2018-11-07行第二次CT引导下行肺穿刺，病理诊断意见：（肺穿刺活检）低分化癌，结合免疫组化，符合小细胞癌，患者2018-89963号切片为腺癌，请结合两次活检结果除外复合性小细胞癌可能。免疫组化：AE1/AE3(+)，EMA(-)，Syn(+)，CD56(部分+)，TTF-1(+)，P40(-)，PD-L1(-)，Ki-67(90%+)。

于2018-11-14开始行“依托泊苷+洛铂”方案化疗1周期。

NGS结果回示（2018-11-27）：EGFR基因19外显子缺失突变及多种基因改变：

【讨论】

1. 临床上不乏在没有病理诊断（只有临床诊断）、没有基因检测结果的前提下盲用EGFR-TKI的情况，虽然相当一部分患者获得疗效，但为后续治疗带来不少问题，以此患者为例，初始治疗2个多月后组织活检困难、血液检测又出现假阴性，从而造成治疗间断。EGFR基因突变血检的阳性率为60%-70%，早期患者和靶向治疗后的血检阳性率更低。

2. 随着治疗进程，再次活检的成功率可能会有所下降。该患者TKI进展后活检取到的组织已很少，IHC检查又消耗了已很匮乏的肿瘤组织，让基因检测失之交臂（其实临床医生很想明确EGFR突变情况及是否有T790M）。在此呼吁：从事病理和临床的专家们多多沟通，包括常规病理与分子病理专家间也要保持沟通，优化标本的使用顺序。多数情况下要把基因检测要优先于IHC（PD-L1另当别论），寻找指导靶向治疗的标志物应成为病理诊断/基因检测的主要目标之一。其实一些IHC项目对临床诊断和治疗并无帮助，如此例的 PD-1（并非PD-L1）。

3. EGFR-TKI 耐药后化疗并继续口服原来的TKI并不能让患者有更多获益，这一点早已在“IMPRESS”研究中被证实。此患者在TKI耐药后启动化疗时，不应继续口服“吉非替尼”。

4. 诊断和治疗2年后，肿瘤转变为小细胞肺癌，影像和临床表现也与小细胞契合。最后一次的基因检测显示，EGFR突变依然存在，但有了RB和TP53基因的功能缺失和其他基因改变，RB和TP53基因丢失或功能缺失是小细胞肺癌的最基本和最常见的基因改变，是其“标配”。