靶向治疗第13天活检就找不到肿瘤细胞了

【会诊病例分享】

患者司XP，女，62岁。20多天前因明显乏力就医，在当地医院做CT发现右上肺占位、纵膈及右肺门多发淋巴结肿大。没有再做其他检查，就开始口服“吉非替尼 0.25g QD”，用药11天后患者和家属要求转诊到我院进一步诊治。

CT（2018-11-14）显示右上肺肿块和纵隔肿大淋巴结：

血清肿瘤标记物(2018-11-13，靶向治疗第12天)：

肺穿刺活检的病理：

头颅MRI可见头颅多发占位，考虑转移瘤：

根据 CT和MRI影像特征及明显升高的 CEA 等升高的肿瘤标志物（靶向治疗第12天），临床上高度怀疑晚期肺癌并脑转移，尽管从5条活检组织中只发现了肉芽肿性炎，考虑结核。但相关检查均未发现结核感染证据。

TB基因检测阴性：

T-SPOT阴性:

患者用药后自我觉乏力逐渐减轻，但穿刺部位的疼痛还没有明显减轻，因此对第二次活检有抵触情绪。

吉非替尼治疗的第23天(2018-11-24, 距上次化验10天)复查血清肿瘤标志物，发现CEA明显下降，其他标志物也有下降。

考虑到再次活检也很难取到（存活）的肿瘤组织，口服吉非替尼后症状已有明显缓解、肿瘤标志物在10天内下降了约 9ng/ml，并且我国女性肺癌伴随EGFR突变的概率约为60%，从而认为：患肺腺癌且伴EGFR基因敏感突变的可能性很大，同意患者继续EGR TKI单药治疗。待发生耐药后（大多数患者靶向治疗8-11个月后耐药形成）再做第二次活检：一则补充了病理诊断和基因检测，二则明确耐药机制，如为T790M，还有赢得三代TKI的二线治疗的机会（我们参与了多项三代 EGFRTKI 的新药临床试验）。同时重视脑部转移灶的变化，在必要时给予干预，动态观察CEA等的变化以监测病情演变。

【讨论】

1. 在没有明确诊断为肿瘤之前，传统的共识是不给患者有较大创伤或损害的手术、放疗和化疗等。但在不良反应相对较轻的靶向治疗问世后，特别是在EGFR基因突变在中国女性患者中频率特别高、一代TKI又特别容易得到的情况下，试验性治疗、甚至是没有病理诊断（只凭影像诊断）情况下接受靶向治疗在基层医院并不罕见，也不是近几年才有的事。

2. 从此例患者的诊治经过中，病理医生在没有发现肿瘤细胞时考虑到结核性肉芽肿性炎症，并由此向结核病方向做了一些检验。如果没有与肺腺癌关系密切的CEA等肿瘤标志物明显升高且治疗后短期内有较大幅度下降、症状缓解等，就会让后续的诊断和治疗陷入更大的困境。

3. 与化疗相比，EGFR-TKI、ALK-TKI类等靶向治疗常使敏感的肿瘤在短时间内发生大幅度缩小，常伴随肿瘤标志物快速下降，且使患者的症状明显且迅速地缓解。

4. 从此例患者活检结果来看，靶向治疗13天后就造成肿瘤组织大范围（活检取了5条组织）的大面积坏死（活检局部病理完全缓解）和炎症反应。从而可以解释为什么靶向治疗发挥疗效的速度和深度。

5. 即使在短时间的靶向治疗之后，活检有可能取不到存活的肿瘤细胞，并有可能造成漏诊或误诊。在开始试验性靶向治疗时，要充分考虑到这一点，以免造成诊断和治疗的被动。