卵巢癌筛查的现状和未来

关于卵巢癌筛查，PLCO临床观察表明，其对改善卵巢癌死亡率并无益处；但UKCTOCS临床研究表明，即便在正常范围内、即便阴道超声无阳性发现，Ca125的进行性升高对于发现卵巢癌的作用值得重视，但其与患者生存期无关。其他关于卵巢癌筛查的指标或方法尚待继续发现或证实。（注：至今没有统一的筛查方案，但临床研究还在继续）

关于卵巢癌筛查与降低死亡率的证据尚待明确。美国前列腺癌、肺癌、结肠癌和卵巢癌筛查研究项目（PLCO）在1995至2007年进行了随机对照研究，筛查组30,630例55-74岁的女性用血清Ca125界值（≥35ml/U）和阴道超声（TVS），在4年中进行每年一次的联合检查，之后2年单纯行Ca125检查；平均随诊时间为12.4年。筛查组和对照组分别有118和100人死于卵巢癌。假阳性的患者因手术发生严重并发症的概率高达15%。且长期随诊发现研究组中有40.6%卵巢癌患者是在筛查研究结束后诊断为卵巢癌的。有筛查策略发现并未减低死亡。该结果再次证明了美国预防服务工作组（USPSTF）的结果，对低危患者无需进行卵巢癌筛查。但最近美国医生的调查显示，有1/3的医师仍认为卵巢癌筛查能使患者获益，并会在临床中对患者作此建议。（注：是否筛查，仍然存有争议）

但是其他研究并不支持这一结论。肯塔基的一项研究显示，每年超声检查发现的卵巢癌患者较该中心未接受筛查的卵巢癌患者，其5年生存率显著较高（74.8%±6.6%vs 53.7%±2.3%）。但该研究并非随机对照研究，很有可能研究组中有更多比例的健康志愿者。日本的Shizuoka卵巢癌队列筛查对低危的绝经后女性进行每年一次的CA125和超声检查表明，研究组的早期卵巢癌明显高于对照组（63%vs 38%）。英国卵巢癌合作研究（UKCTOCS）应用卵巢癌发病风险的时间序列计算程序处理Ca125结果，显示该筛查策略能增加疾病诊断的敏感性和特异性，但关于死亡率的资料并不乐观。（注：提示筛查有益）

另有研究表明，对于有家族史或基因检测BRCA1/2阳性的女性，每年的Ca125检测和阴道超声筛查不能发现早期卵巢癌。该结果在英国家族性卵巢癌筛查研究I期项目（UKFOCSS）中再次得以印证。但该项目还显示，筛查发现的卵巢/腹膜癌中，仅有30.8%是I-II期，每年的卵巢/腹膜癌筛查可能对III-IV期患者更有意义。UFKOCSS II期项目，将CA125筛查间隔缩小至4个月；筛查发现的卵巢癌中有42%是I-II期；而且92%的筛查发现卵巢癌能够完成满意的肿瘤细胞减灭术。（注：提示筛查有益，但有限）

上述研究均选用Ca125作为血清肿瘤标志物，那么是否有其他的血清学标志物具有更优的筛查敏感性和特异性呢？有学者对PLCO项目中筛查发现的118例卵巢癌患者发病前6个月预留的血清，用35个可能的血清学标志物进行检测。结果发现：Ca125敏感性为86%，HE4敏感性为73%。其他的肿瘤标志物均不敏感。且目前有共识认为，对于有症状就诊而诊断卵巢癌患者的标志物，可能并不能作为筛查无症状人群的指标。（注：CA125依然是一个较为敏感的标记物）

此外，基于卵巢癌发生学的二元论学说，学者们也更加着重区别，不同病理类型卵巢上皮癌使用不用的筛查方案。例如，透明细胞和子宫内膜样卵巢癌的癌前病变可能是内异症，甚至是异常的在位内膜；粘液性和移行细胞癌源于卵管伞端和间皮细胞移行部位化生；而高级别的浆液性癌则来源于输卵管浆液性原位癌。因此未来卵巢癌筛查的另一条途径可能是血清标志物联合宫腔、卵管或宫颈管细胞学检测。（注：未来脱落细胞学检测是可能的筛查策略）

一般认为，浆液性癌从原位癌、I期、II期肿瘤发展到有症状的晚期卵巢癌平均需4年的时间，即便是III或IV期患者也可能在隐性（无症状）阶段再维持1年时间。最近学者提出，环境及遗传高危因素的多因素模型可能是未来卵巢癌筛查的方向。在无症状阶段肿瘤体积可能仅有1cm，即便是III或IV期也仅发展到3cm左右，但在随后会以2个半月倍增的速度爆发式生长。由此推测，每年一次的常规筛查可能使卵巢癌在发展到III期之前得以发现。而且，有学者认为基于浆液性癌细胞量级与Ca125水平的关系，目前的筛查手段更容易发现体积大的肿瘤，而并非早期肿瘤。按肿瘤分泌Ca125的大致规律，第一个癌细胞出现后的9-10年，形成大于等于25mm3的癌细胞团时，才能检测到目前筛查使用的异常血清Ca125水平。（注：生物学特征与检测水平之间存在较大差距）

研究者期望寻找到其他特异的基因突变位点作为筛查的参考，但目前所选用的标本基本都是晚期卵巢癌组织，是否能反应并用于早期卵巢癌的筛查尚无证据。（注：研究方法的科学性和方向的正确性尚待明确）

依据Ca125反应肿瘤细胞的生长速度的考虑，对PLCO患者资料的回顾性研究显示，Ca125平均增长速度与预测卵巢癌显著相关（每月19.749 U/ml），较非卵巢癌的正常女性高500倍（每月0.035 U/ml）。已有研究证明用Ca125增长速率较孤立的Ca125界值筛查卵巢癌价值更高。UKCTOCS项目在2010年Helene Harris的卵巢癌会议上报告，用系列Ca125监测卵巢癌风险的计算方法能够发现阴道超声无法探及的卵巢癌。相关的研究尚待继续。（注：各种合理的设想都在继续）

以肿瘤血管形成丰富为基础，实时显影的影像学检查，通过对血流呈像也成为筛查发现卵巢癌的方法之一。目前发现微血管形成，较大血管形成更能反映肿瘤生长情况。微泡造影阴道超声能提高肿瘤微血管的检测率。动物实验中，微泡上结合抗整合素、抗内皮素、抗血管内皮生长因子的一个或多个抗体，随着肿瘤组织生长对该微泡的结合摄取也增加，肿瘤靶位置超声的显影就越明显。由此可能开创了无创检测肿瘤血管形成的新途径。光诱导的内源性组织荧光也被用于肿瘤早期诊断。（注：无创检测的思考）

目前，多以年龄和结肠癌、乳腺癌、卵巢癌家族史，用来区分高危和低危筛查人群。而明确的高危的易感基因BRCA1、BRCA2和DNA错配修复基因，仅为遗传高危基因的很小一部分。（注：用经济能力应用PARPi的患者最好做基因检测）