EASL慢性乙型肝炎临床管指南

EASL慢性乙型肝炎临床管指南

欧洲肝病学会

1、 前言

对乙肝病毒感染的自然史的认识和对其有效可能的治疗已经取得了一些进展，自2002年关于慢性乙型肝炎的欧洲国际共识研讨会之后，已有数种新型的有效地抗病毒制剂被评估和批准用于慢性乙型肝炎的治疗。本欧洲肝病学会临床实践指南的目的是对优化慢性乙型肝炎管理的推荐意见进行更新。本指南不涉及预防和疫苗接种。对治疗的明确论述尚存在一些困难，因而仍存在一些不确定的地方。在目前，临床医师、患者以及公共卫生当局还必须继续在不太成熟的证据的基础上作出选择。

2. 背景

2.1 流行病学和公共卫生负担

大约占世界人口的1/3的人们存在既往或现在感染HBV的血清学证据，3.5亿人为慢性感染者。慢性HBV感染的疾病谱和自然史是不同的和可变的，从低水平病毒血症的非活动状态到进展性肝炎，后者可以进展到肝硬化和肝癌。乙肝病毒相关的末期肝病或肝癌每年死亡人数超过100万，而且目前有5-10%的患者接受肝移植。宿主和病毒因素以及与其它病毒尤其是HCV、HDV及HIV共同感染、以及其他病理状态如酒精滥用、超重等都能影响HBV感染的自然史以及抗病毒治疗的有效性。

慢性乙型肝炎可以表现为e+慢乙肝或e-慢乙肝，e+慢乙肝系所谓的野株型HBV感染所致，典型表现在HBV慢性感染的早期。e-慢乙肝主要系由于自然发生的HBV前C/C基因启动子的核苷酸变异的病毒复制所致，多表现为HBV慢性感染的后期。在过去十年内，随着HBV感染的人口老化，e-慢乙肝的流行率明显增高，而且在许多地区包括欧洲，已成为慢乙肝的主要类型。

慢性乙型肝炎的发病率和死亡率与持续的病毒复制和向肝硬化和肝癌的进展有关。慢性乙型肝炎患者的纵向研究表明，诊断慢乙肝后肝硬化5年累计发生率在8-20%不等。肝功能失代偿5年累计发生率大约是20%，而代偿期肝硬化患者5年生存的可能性是80-86%，失代偿期肝硬化患者预后较差，5年生存的可能性仅有14-35%。全球原发性肝癌升高，多数是因为HBV和HCV的感染，目前仍然占最常见肿瘤的第五位，占所有癌症患者的5%。慢性乙型肝炎患者中HBV相关性HCC的年发病率较高，肝硬化一旦诊断，HCC的年发病率可以高达2%-5%。然而HBV相关的HCC的发生率因地而异，而且与基础的肝病阶段相关。

人口迁移和移民正改变着该病在欧洲少数几个地方流行率较低国家的流行情况和发病率。为降低这种疾病的全球负担，基本的医疗保健资源是必须的。

2.2 自然史

慢性乙型肝炎是一个动态过程，其自然史可被概括的分为五个阶段，但这却并非必然连续的。

（1）“免疫耐受期”的特征是HBeAg阳性、HBV高水平复制（以血清HBV DNA反映）、转氨酶正常或低水平、轻微或没有肝脏坏死炎症以及没有或仅有缓慢的肝纤维化。在此阶段，HBeAg自发的阴转的几率较小。在围产期或生命早期感染的个体此期较常见而且时间更长一些。由于病毒水平较高，这些病人具有高度传染性。

（2）免疫活动期的特征是HBeAg阳性、低水平病毒复制（以血清HBV DNA低水平为表现）、转氨酶水平升高或波动、中重度的肝脏坏死炎症活动以及与前期对比更为快速进展的肝纤维化，盖起可以持续数周到数年，另外，此期HBeAg自发性阴转率增高，此期可发生于免疫耐受期之后的数年，多在被感染的个体进入成年期后发生。

（3）“非活动的HBV携带状态”发生于HBeAg向抗-HBe之后，其特征为极低或检测不到的血清HBV DNA水平、转氨酶正常，作为对免疫控制的结果，这种状态标志着良好的远期结果，绝大部分患者发生肝硬化、HCC的风险均较低。在持续数年的HBV DNA检测不到的情况下，可以出现自发的HBsAg阴转或出现HBsAb血清学转化，其发生率为1-3%。

（4）HBeAg阴性CHB发生于免疫活动期的HBeAg血清学转化之后，代表CHB自然史的后期。其特征是表现为周期性的再活动，HBV DNA和转氨酶水平波动和肝炎活动。此类患者HBeAg阴性，在前C/C区启动子区域的核苷酸置换而导致HBV变异，不能表达或仅表达低水平的HBeAg。HBeAg阴性的CHB发生病情长久的自发缓解的几率较低。对真正的非活动的HBV携带者与HBeAg阴性的CHB处于自发缓解期的患者进行鉴别非常重要，但有时也很困难，前类患者预后良好，发生并发症的风险低，而后者有活动性肝病，进展为进展期的肝纤维化、肝硬化及其相关的并发症（如失代偿期肝硬化和HCC）的风险较高。对患者进行详细的评估是十分必要的，每3个月检查一次ALT和HBV DNA水平，至少随访1年，可以观察活动期的HBeAg阴性的CHB活动波动性。

(5) 在HBsAg消失后的HBsAg阴性期，肝脏内可以检测到HBV DNA，提示低水平的HBV复制持续存在。一般情况下，血清中检测不到HＢVDNA，而可以检测到抗HBc伴或不伴抗HBs。HBsAg的消失与预后结果的改善及发生肝硬化、肝功能失代偿及HCC的风险降低有关。隐匿性HBV感染（肝内检测到低水平的HBV DNA，血中HBV DNA<200IU/ml）的临床意义上不清楚，免疫抑制可以导致此类患者的再活动。

3.方法学

本欧洲肝病学会临床实践指南由临床实践指南专家组制定，此专家组系由欧洲肝病学会管理委员会精心挑选，推荐意见经过外界专家评论员进行同行评议，并经欧洲肝病学会管理委员会批准。本指南尽可能以已经发表的证据为依据，当证据不能获得时，专家个人意见和经验也可作为依据。2008年8月以前的重要会议的手稿和摘要也被予以评估。这些指南中的证据和推荐意见根据推荐、评估、发展和评价（GRADE）进行分级，因此推荐意见的力度反映了基础证据的质量。GRADE系统的原则被明确叙述。这些临床实践指南中的证据质量被分为三个等级水平：高(A)、中（B）、低（C）；GRADE系统对推荐意见提供了2级分类：强烈（1）和低级（2）（见表1）。临床实践指南因此考虑了证据质量：越是高质量的证据，理所当然对应越强烈的推荐意见，…………

临床实践指南专家组考虑到以下问题：

l 治疗之前如何评估肝脏疾病？

l 治疗的目标和终点是什么？

l 应答定义是什么？

l 一线治疗的最理想的方法是什么？

l 应答的预测因素有那些？

l 耐药的定义是什么以及如何管理耐药？

l 如何监测治疗？

l 治疗何时可以被停止？

l 特殊人群如何被治疗？

l 目前有哪些未被解决事件？

表1 证据和推荐意见的分级（采用GRADE系统）

	注释	标记
证据分级
高质量证据	进一步研究，结果评估时不可能改变置信度	A
中等质量证据	进一步研究在评估结果时可能存在对置信度有影响的，可能改变评估	B
低或非常低质量证据	进一步研究在评估结果时极可能存在对置信度有影响的，很可能改变评估，任何评估均不确定	C
建议的分级
强力保证建议	影响建议力度的因子包括证据的质量、推定病人重要的结果及花费	1
较弱的建议	参数选择和值的变异性大或有更不确定性：认定是更弱的建议，确定建议的不可靠、高费用或资源消耗	2

4. 指南

4.1 肝病治疗前的评估

首先，必须做出HBV感染和肝脏疾病的因果关系，并对肝病的严重程度作出评估。并非所有慢性乙型肝炎患者均出现持续升高的转氨酶，免疫耐受期的患者转氨酶水平持续正常，而且HBeAg阴性的CHB也会出现间歇的ALT水平正常，因此适当的长期纵向随访是十分必要的。

（1） 肝病严重程度的评估包括：生化标志物包括转氨酶AST 和ALT、γ-谷氨酰转肽酶GGT、碱性磷酸酶、凝血酶原时间及血清胆红素；血细胞计数和肝脏超声（A1）。通常情况下ALT水平高于AST，但当疾病进展到肝硬化时，此比值可能倒置。一旦发展到肝硬化其特征是，血清胆红素浓度进行性下降但凝血酶原时间延长常伴有血小板的减少。

（2） HBV DNA检查和HBV DNA水平的测定对于诊断、决定治疗及其后患者的检测都是非常必要的（A1）。由于适时PCR定量方法的敏感性、特异性、准确性及较宽的动态范围，该方法被强烈推荐用于病人的随访(A1)。WHO已确定HBV DNA浓度规范化表达的国际标准。为了可比性，血清HBV DNA水平应该表达为IU/ml，为评价抗病毒治疗的疗效，对于同一个病人应该使用同一种检验方法。（A1）

（3） 针对引起慢性肝病的其他原因应该系统的排查，包括与HDV、HCV和/或HIV的合并感染；共同疾病包括酒精性、自身免疫性、代谢性肝病所致的肝脂肪变性或脂肪肝也应予以评估。（A1）

（4） 推荐对单独ALT升高或HBV DNA>2000IU/ml或两者均升高的患者进行肝脏或组织检查以确定坏死炎症和肝纤维化程度，因为肝脏组织形态学可以帮助决定是否开始治疗（A1）。活组织检查对排查肝病的其他原因如脂肪肝或脂肪型肝炎也有帮助。尽管肝组织活检是一种侵入性操作，但发生严重并发症的非常低（1/4000-10000）。足够大的活组织标本对精确判断肝脏损伤和纤维化的程度至关重要（A1）。对于有肝硬化临床证据或者不管肝脏炎症分级及肝纤维化分期治疗指证明确的患者常规进行肝组织活检是没有必要的（A1）。目前越来越多的兴趣集中在非侵入性方法上，包括血清标志物和瞬时弹性图对评估肝纤维化是一个补充或者可以替代肝活检。

4.2 治疗的目标

乙型肝炎的治疗目标是改善生活质量，预防向肝硬化、失代偿肝硬化、终末期肝病、原发性肝癌以及死亡的发生，从而达到改善生存率的目的。通过持续的抑制病毒，这个目标是可以达到的，随之相伴的是慢性肝炎的组织活动的减轻、肝硬化风险降低、无肝硬化或至少在有肝硬化的患者中发生肝癌的几率减少（B1）。然而由于被感染肝细胞核内共价闭合环状DNA（cccDNA）的持续存在，HBV感染不能被完全清除。

4.3 治疗终点

治疗必须将HBV DNA降到尽可能低的水平，理想的水平是降到适时PCR检测线（10-15IU/ml）之下以保证病毒抑制到一定程度，进而达到生化学恢复、组织学改善、防止并发症的发生。α—干扰素或核苷类似物治疗所致HBDNA降低到一定的水平往往与病情的缓解有关。为降低核苷类似物的耐药风险，持续的将HBV DNA抑制到检测水平以下是必要的，这样做同时也提高了HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者HBeAg血清学转换的几率以及在HBeAg阳性或阴性的CHB患者的HBsAg中、远期阴转的可能性。倘若没有适时PCR，HBV DNA的检测尽可能使用最敏感的方法。

（1） 在HBeAg阳性和HBeAg阴性的患者，理想的治疗终点是持续的HBsAg阴转或向抗-HBs血清学转化，这与慢性乙型肝炎的活动完全彻底的缓解和远期预后的改善密切相关。

（2） 对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，持久的HBe血清学转换是一个满意的治疗终点，因为这种转化与远期预后的改善有关。(A1)

（3） 对于不能获得HBe血清学转换的HBeAg阳性的慢性乙型肝炎以及HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，在核苷类药物治疗期间，或在干扰素治疗后保持持续的测不到的HBV DNA水平是比较理想的治疗终点（A1）。

4.4．应答的定义

两类不同的药物可用于CHB的治疗：α-干扰素和核苷/核苷酸类似物（在本文中被统称为NUCs），对抗病毒治疗应答反应的定义因治疗的不同而异。

(1) α-干扰素治疗：

l 原发不应答：定义为治疗3个月后，HBV DNA从基线水平下降小于1log₁₀ IU/ml。

l 病毒学应答：定义为治疗24周HBV DNA水平降低到2000IU/ml以下。

l 血清学应答：定义为在HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者出现HBe血清学转换。

（2）NUC治疗:

l 原发无应答：定义为治疗3个月后，HBV DNA从基线水平下降小于1log₁₀ IU/ml。

l 病毒学应答：定义为治疗48周HBV DNA下降到用实时PCR法测不到水平。

l 部分病毒学应答：定义为HBV DNA下降超过1log₁₀ IU/ml，但用实时PCR法仍能测得到。部分病毒学应答评估时间对于中等强度抗HBV药物或低耐药屏障药物（拉米夫定和替比夫定）应该是24周，对于强效抗病毒作用的药物、高耐药基因屏障药物或耐药发生较晚的药物（恩替卡韦、阿德福韦酯及替诺福韦）应该是48周。

l 病毒学突破：定义为治疗过程中HBV DNA从最低水平升高超过1log₁₀ IU/ml。通常发生于以ALT水平升高为特征的生化学突破。NUC治疗过过程中病毒学突破的主要原因是对治疗的依从性差以及选择性的HBV耐药变异的发生（A1）。

l HBV对NUCs抵抗性的特征HBV变异，氨基酸替换而降低了HBV对服用的NUCs敏感性。耐药性的发生可以导致原发治疗失败或在治疗过程中发生病毒学突破。

4.5. 当前治疗的结果

目前已有7种药物可以用于慢性乙型肝炎的治疗，包括普通干扰素、Peg-干扰素以及核苷（酸）类似物。用于治疗慢性乙型肝炎的NUCs可以分为三类：L-核苷类(拉米夫定、替比夫定和恩曲他滨)，脱氧鸟苷类似物（恩替卡韦）以及无环核苷磷酸盐化合物（阿德福韦和替诺福韦）。欧洲已批准拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定及替诺福韦用于慢性乙型肝炎的治疗，替诺福韦和恩曲他滨的复合制剂已被批准用于HIV感染的治疗。

这些药物的疗效已通过1年（替比夫定是2年）的随机对照试验进行评估，拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定及替诺福韦亚组患者长期结果（5年）已有结果。图1和图2显示不同试验中这些药物的应答率，这些实验用的HBV DNA检测方法不一样，所有药物试验均是非头对头对照。

图1 在随机临床试验中，HBeAg阳性慢性乙型肝炎使用PEG-IFN、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定及泰诺福韦治疗1年时HBeAg血清学转换率、HBVDNA阴转率、ALT复常率。这些试验使用的HBVDNA检测方法不同，所有药物试验均非头对头对照，因此所有数值仅是代表性的，考虑比较时应慎重。

图1 在随机临床试验中，HBeAg阴性慢性乙型肝炎使用PEG-IFN、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定及泰诺福韦治疗1年时 HBVDNA阴转率、ALT复常率。这些试验使用的HBVDNA检测方法不同，所有药物试验均非头对头对照，因此所有数值仅是代表性的，考虑比较时应慎重。

（1） 在HBeAg阳性慢性乙型肝炎病人中，1年的病毒学应答率（HBV DNA测不到，确定方法在不同的饲养所采取的方法不同，也于现行的指南不同）在PEG-IFN、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定及替诺福韦治疗中分别为25%, 36–40%, 21%,67%,60%和74%（图1）。HBe血清转换率在普通干扰素和Peg-干扰素治疗大约是30%，而核苷类药物治疗者大约为20%，HBe血清转换率随核苷类药物治疗的延长而提高，但会受到耐药发生的影响（B1）。治疗1年时HBsAg阴转率Peg-干扰素为3-4%、拉米夫定1%、阿德福韦酯0%、恩替卡韦2%、替比夫定0%、替诺福韦3%。

（2） 在HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者中，1年的病毒学应答率（HBV DNA测不到，确定方法在不同的饲养所采取的方法不同，也于现行的指南不同）在PEG-IFN、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定及替诺福韦治疗中分别为67%, 72%, 51%,90%,88%和91%（图2）。治疗1年时HBsAg阴转率Peg-干扰素为3%，拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定或替诺福韦均为0%。

4.6. 治疗的适应证

对于HBeAg阳性或阴性的CHB，治疗的适应证是一样的，这主要基于以下三个条件的综合：

l 血清HBV DNA的水平

l 血清转氨酶的水平

l 组织学的分级与分期

当患者的HBV DNA水平超过2000IU/ml（即大约1000copies/ml）和/或血清ALT水平超过正常上限（ULN），以及肝脏活组织检查（或者当在HBV感染者中被验证的非侵入性指标）显示中、重度炎症坏死活动和/或用标准评分系统（例如METAVIR评分活动A2或纤维化F2）至少是证实的肝纤维化（A1）。治疗适应症还应考虑患者的年龄、健康状况以及在各自国家抗病毒药物的可获得性。

下述特别亚组患者需要考虑：

l 免疫耐受期患者：大多数患者年龄在30岁以下，持续正常的ALT水平和高HBV DNA水平（通常超过10⁷IU/ml），没有任何可查觉得肝病和肝癌或肝硬化的家族史，这样的患者不需要立即的肝活组织学检查或治疗，追踪随访是必要的（B1）。

l 轻型的CHB患者：患者ALT轻度升高（<2ULN）和轻度的组织学损害（METAVIR评分小于A2F2），此类患者不需要治疗，随访观察是必要的（B1）。

l 代偿期肝硬化HBV DNA阳性患者应考虑治疗，即使ALT水平正常和/或HBV DNA在2000IU/ml（即10,000copies/ml）以下(B1)。

l 失代偿期肝硬化患者需要立即进行抗病毒治疗，此类患者特别需要快速强效的病毒抑制及有效的预防耐药。病毒复制的控制可以获得显著地临床改善,但对于极晚期的肝病患者并不能获益而应该考虑肝移植(A1)。

4.7.应答的预测

某些特定的基线及治疗中的预测因素对后续的应答反应的预测作用已被确定，对现有的抗病毒治疗的预测因素在不同的药物有不同的时间点。

（1） 干扰素-α治疗：

l HBe血清学转换的治疗前的预测因子是低病毒载量（HBV DNA<10⁷IU/ml或7log₁₀IU/ml）、高血清ALT水平（>3ULN）以及肝组织活检高活动性评分（至少A2）（B2）。

l 治疗过程中,治疗12周时HBV DNA下降低于20,000IU/ml,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者有50%的机会会发生HBe血清学转换,HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者会有50%机会持续应答。

l 治疗过程中，治疗24周时HBeAg下降可以预测HBe血清学转换（B2）。

l HBsAg定量对预测病毒学应答和HBsAg阴转的作用尚有待于进一步的研究证实。

l HBV基因型A、B比C和D型对干扰素-α的应答反应更好一些。但基因型对个体的预测价值较差，基因型不能单独作为排除治疗选择的依据（B2）。

（2） 核苷（酸）类似物治疗：

l 预测HBe血清学转换的治疗前的预测因子包括低病毒载量（HBV DNA<10⁷IU/ml或7log₁₀IU/m ）、高血清ALT水平（>3ULN）以及肝组织活检高活动性评分（至少A2）。

l 拉米夫定、阿德福韦酯、或替比夫定治疗过程中，24周或48周时病毒学应答（实时PCR法测不到HBV DNA）与较低的耐药发生率相关，也就是可以获得更好的病毒性持续应答的机会以及HBeAg阳性患者的HBe血清学转换（B1）。

l HBV基因型不影响核苷类药物的应答反应。

4.8.治疗的策略：如何去治疗

干扰素-α（普通干扰素或Peg-干扰素）理论上的优势是没有耐药，而且具有免疫介导HBV感染的控制作用，进而有机会在脱离治疗后获得持续的病毒学应答和HBV DNA持续测不到的患者的HBsAg阴转。副作用多见和皮下注射是干扰素-α治疗的主要缺点。干扰素-α的禁忌症是乙肝相关的失代偿期肝硬化或自身免疫性疾病以及那些没有控制的严重的抑郁或精神的病患者（A1）。

恩替卡韦和替诺福韦是强效HBV抑制剂，并具有较高的耐药基因屏障。因此可以将它们放心的作为单药治疗的一线用药（A1）。长程治疗中如出现较高的耐药率将会降低恩替卡韦和替诺福韦单药治疗的作用。

阿德福韦酯比替诺福韦更贵、疗效更差，并能引起较高的耐药率（A1）。替比夫定是较强的HBV抑制剂，但因其耐药基因屏障低，在基线高水平病毒复制的患者或治疗24周HBV DNA不转阴的患者中具有高的耐药发生率（A1）。拉米夫定是一个价格便宜的制剂，但单药治疗可以产生很高的耐药变异率（A1）。

对个体病人来说，存在几种治疗的选择，但做出合理的一线选择和二线选择有时是困难的。对HBeAg阳性或阴性的CHB患者来说有两种不同的治疗策略：使用长效干扰素或核苷类药物的有限疗程治疗和核苷类药物的长疗程治疗。

（1） 使用Peg-干扰素α或核苷类药物的有限疗程治疗。这种策略试图在脱离治疗后取得持续的病毒学应答（A1）。

l 使用Peg-干扰素α的有限疗程治疗：对HBeAg阳性的患者主要推荐使用Peg-干扰素α48周治疗以取得最好的HBe血清学转换机会，这种方案也被应用于HBeAg阴性的CHB患者，以获得在脱离治疗之后得到最好的持续的病毒学应答的机会。在这两类患者中，有些患者基线水平高水平ALT（>3ULN）和基线HBV DNA小于2×10⁶IU/ml（大约10⁷copies/ml）或6.3log₁₀IU/ml。关于Peg-干扰素和核苷类药物的优势、不良事件和用药的方便性（表2）全部信息都应该提供给患者以使其能够参与作出决定（B2）。Peg-干扰素α和拉米夫定联合治疗显示出较高的治疗时的病毒学应答率但没有发现更高的持续的病毒学应答率。关于Peg-干扰素α与其他核苷类药物联合治疗的有效性和安全性的信息很有限而且目前尚未推荐这种联合治疗。

l 用核苷类药物治疗的有限疗程治疗在HBeAg阳性的CHB患者治疗中获得HBe血清学转换后是可以取得的，然而治疗之前对具体疗程是不能预测的，因为这取决于HBe血清学转换。在基线高水平ALT（>3ULN）和基线HBV DNA小于2×10⁶IU/ml（大约10⁷copies/ml）或6.3log₁₀IU/ml的患者中HBe血清学转换是很常见的（A1）。尝试有限疗程治疗时应该选用强效和高基因屏障制剂以快速将病毒水平降至检测水平之下并避免因HBV耐药而导致的病毒反跳（A1）。替比夫定应该应用于那些具有较好应答预测因素的患者（基线HBV DNA<2×10⁶IU/ml即大约10⁷copies/ml或6.3log₁₀IU/ml）以确保治疗24周时HBV DNA抑制到实时PCR方法检测线以下。一旦获得HBe血清学转换，NUCs治疗应继续进行6-12个月，可以使80%的患者获得持久的应答率（治疗结束后抗-HBe抗体持续阳性）。

表1 聚乙二醇干扰素α与核苷类似物治疗慢性乙肝的优缺点

（2）NUCs长疗程治疗。这种策略对那些脱离治疗后不能获得持久病毒学应答的患者并需要进一步的治疗的患者，即不能获得HBe血清学转换的HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者。这种策略也被推荐于肝硬化的患者，不管其HBeAg状态或治疗中HBe发生血清学转换（A1）。

单药治疗的一线选择应该选用那些抗病毒作用强耐药资料理想的药物，例如替诺福韦或恩替卡韦（A1）。不论用药与否，保持HBV DNA抑制到检测线以下是理想的（B1）。恩替卡韦和替诺福韦的远期（例如5-10年后）疗效、安全性和耐受性尚不清楚。

尚未见反映初始接受恩替卡韦和替诺福韦治疗的患者接受体内核苷类药物联合治疗的优势的资料（C1），相关的治疗试验正在进行中。对那些出现耐药可能性高的患者（基线HBV DNA水平高）或那些因基础疾病（肝硬化）存在一旦耐药将可能危及生命的患者，有些专家推荐体内联合治疗以防止潜在的耐药发生。然而核苷类似物联合、特别是与恩替卡韦或替诺福韦联合治疗的长期的安全性尚不明确，而且这种联合方法花费也高（B2）。替诺福韦加拉米夫定或替诺福韦加恩曲他滨复合片剂可以考虑用于这些患者的治疗（C1）。

4.9.治疗失败

鉴别原发无应答（治疗12周HBV DNA下降小于1log₁₀）、部分病毒学应答（继续治疗过程中实时PCR法仍可以检测到HBV DNA）和因抗病毒药物耐药导致的病毒学突破是十分重要的。

（1） 原发无应答。与其他核苷类似物（NUC）相比，阿德福韦治疗产生原发不应答的概率更大（大约10%～20%），这是因为并未采用阿德福韦最佳剂量。此时推荐尽快换用替诺福韦或恩替卡韦。拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦和替诺福韦治疗产生原发性不应答的概率较小。面对原发不应答患者，检查其依从性很重要。对于依从性好的原发不应答患者，识别出可能的HBV耐药变异能够制定出合理的补救策略，即及早换用更强效的药物，从而能够有效地对抗耐药病毒变异株。

（2） 部分病毒学应答。现有的所有核苷类似物都可能会产生部分病毒学应答。检查患者依从性很重要。对于服用拉米夫定、阿德福韦或替比夫定24周时发生部分病毒学应答的患者，有两种策略：改用更强效的药物（恩替卡韦或替诺福韦）或加用无交叉耐药的更强效的药物（替诺福韦加拉米夫定或加替比夫定，或恩替卡韦加阿德福韦）。有些专家建议，对于服用恩替卡韦或替诺福韦48周发生部分病毒应答的患者，为预防长期用药过程中发生病毒耐药，须加用其他药物。恩替卡韦和替诺福韦联合应用的长期安全性还不为人知。

（3） 病毒学突破。 依从性好的患者发生病毒学突破与病毒耐药相关。表3显示不同的NUCs服药5年的耐药发生率。耐药与治疗前应用过核苷类似物（如拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩曲他滨）或初次治疗的患者基线HBV DNA水平高、治疗期间HBV DNA下降缓慢及部分病毒学应答密切相关。通过监测HBV DNA水平，应在发生临床突破（ALT升高）前尽可能早期识别出病毒耐药，如果可能的话，识别出耐药变异类型有助于调整治疗策略。事实上，临床和病毒学研究已证明，一旦病毒载量增加就及早调整治疗方案的益处（A1）。

表3 最常见的HBV耐药变异的交叉耐药资料

HBV变异	敏感性水平
	拉米夫定	替比夫定	恩替卡韦	阿德福韦	替诺福韦
野生型	S	S	S	S	S
M204I	R	R	I	S	S
L180M+M204V	R	R	I	S	S
A181T/V	I	S	S	R	S
N236T	S	S	S	R	I
L180M+M204V/I±I169T±V173L±M250V	R	R	R	S	S
L180M+M204V/I±T184G±S202I/G	R	R	R	S	S

左栏显示的是氨基酸替换资料。每种药物的敏感性水平：S（敏感），I（中等/敏感性降低），R（耐药）

一旦耐药，应启动合适的补救疗法，应用抗病毒作用最强的药物，且使多重耐药病毒株产生的危险降至最低。因此，加用无交叉耐药的第二种药物是唯一有效的策略。表3显示最常见的HBV耐药变异的交叉耐药资料。一些联合用药的长期安全性尚不明确。

l 对拉米夫定耐药 加用替诺福韦（如果没有替诺福韦，加用阿德福韦）（B1）。

l 对阿德福韦耐药 如果可能的话建议换用替诺福韦，或加用没有交叉耐药的第二种药物。如果存在N236T置换，加用拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定，或者换用替诺福韦加恩西他滨的混合片剂（C1）。如果存在A181T/V置换，加恩替卡韦（替诺福韦-恩替卡韦联用的安全性尚不清楚）或改用替诺福韦加恩曲他滨（B1）。

l 对替比夫定耐药 加用替诺福韦（如果没有替诺福韦，加用阿德福韦）。这种联合治疗的长期安全性也不清楚（C1）。

l 对恩替卡韦耐药 加替诺福韦（这种联合治疗的安全性尚不清楚）（C1）。

l 对替诺福韦耐药 目前尚没有病毒对替诺福韦耐药的资料。推荐在专业实验室作基因型和表型研究以确定交叉耐药特征。可加用恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定或恩曲他滨（这种联合治疗的安全性尚不清楚）（B1）。

图3 在公开发表的试验中，首次接受核苷酸类似物治疗患者对拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LdT）和替诺福韦（TDF）耐药的累积发生率。这些研究纳入不同人群、采用不同的排除标准和不同的随访终点。

4.10.如何监测治疗和终止治疗

4.10.1 聚乙二醇干扰素α的有限期治疗

接受聚乙二醇干扰素α治疗的患者，应每月监测全血细胞计数和血清ΑLT水平。12周和24周时评估血清HBV DNΑ水平以验证初始应答。

l 对于HBeAg阳性患者，需监测治疗24周、48周和治疗后24周时HBeAg和抗HBe抗体。HBeAg血清转换合并血清ΑLT正常和血清HBV DNΑ低于2000 IU/ml（大约10000 copies/ml），即3.3 log10 IU/ml是最想得到的转归（A1）。随访期间采用实时PCR法检测不到血清HBV DNΑ是最理想的转归，因为其与HBsΑg消失的概率高相关。采用聚乙二醇干扰素或核苷类似物治疗的HBeAg阳性患者，如果发生HBeAg血清转换，需要接受长期随访，因为有发生HBeAg血清转换逆转或转为HBeΑg阴性慢性乙型肝炎的可能。如果HBV DNΑ检测不到，在发生HBeAg血清转换后6个月须监测HBsAg。HBsAg定量分析仍然只是一种研究工具。一旦出现原发无应答，即12周时HBV DNA较基线下降不到1 log10，应停止干扰素治疗，换用一种核苷类似物（B1）。

l 对于HBeAg阴性患者，在48周治疗期间同样需要监测药物的安全性和有效性。出现病毒学应答[HBV DNΑ<2000 IU/ml（大约10000 copies/ml），即3.3 log10 IU/ml]与肝病得到缓解相关。实时PCR法检测不到HBV DNΑ是最理想的，因为持续应答与HBsAg消失有关。如果HBV DNA检测不到，6个月后应检测HBsAg（B1）。

对于所有采用聚乙二醇干扰素治疗的患者，都应监测干扰素相关副作用。

4.10.2. HBeAg阳性患者有限期的核苷类似物治疗。

NUC有期限治疗的目的是HBeAg血清转换。每12周监测1次HBV DNA。实时PCR检测不到HBV DNΑ以及随后发生HBeAg血清转换，与发生生化和组织学应答相关。研究提示，采用核苷类似物治疗发生HBeAg血清转换后24～48周可停药(B1)。发生HBeAg血清转换后6个月应检测HBsAg，核苷类似物治疗后很少发生HBsAg消失。

4.10.3.核苷类似物长期治疗

治疗12周时应监测HBV DNΑ水平以确定发生病毒学应答，然后每12周至24周监测1次。HBV DNA降低至实时PCR法检测不到水平（即低于10～15 IU/ml）是最理想的，可以避免病毒耐药的发生。HBV DNA检测对于发现治疗失败至关重要(A1)。HBeAg阳性患者一旦发生HBeAg转阴，应每隔6～12个月检测HBeAg和抗HBe抗体。

NUC经肾代谢，推荐对于肌酐清除率降低的患者调整剂量(A1)。肝损伤程度不同的患者药物浓度相当，但这一点没有进行充分研究。肝硬化患者乙肝病情可能恶化，需要加强监测(头三个月每月1次)。这些患者发生并发症须紧急处理(B1)。人免疫缺陷病毒（HIV）感染者接受抗HBV药物，发生肾损伤的报告少见，服用肾毒性药物的患者和服用替诺福韦或阿德福韦每天10 mg的患者，适当监测肾毒性和调整药物剂量是必须的。

HIV阳性患者服用替诺福韦发生骨矿物质密度下降的报告很少（B2），须进行长期研究。恩替卡韦致癌作用的长期研究正在进行。替比夫定治疗慢性乙型肝炎发生肌病的报告也很少。在接受聚乙二醇干扰素联合替比夫定治疗的患者中，观察到周围神经病变的发生，应避免这两种药物联合应用（B1）。

4.11. 重症肝病患者的治疗

4.11.1．肝硬化患者的治疗

肝硬化患者的治疗不应该根据ALT水平，因为晚期患者的ALT可能是正常的。晚期肝硬化患者使用干扰素可能增加脓毒症和失代偿的风险。但对于代偿良好的肝硬化患者可以使用干扰素治疗（A1）。此类患者尤其适合选用强效、耐药风险低的核苷类似物，例如替诺福韦或恩替卡韦（B1）。密切监测HBVDNA水平至关重要，如果治疗48周时HBVDNA不能降到检测线之下，必须加用无交叉耐药的第二种药物以防止耐药。如果拉米夫定是必须的选择（由于当地政策），那就必须与阿德福韦酯最好是替诺福韦联合应用（B1）。

病情恶化所致的肝功能失代偿必须鉴别开是依从性差还是耐药的发生。因此肝硬化患者需要长期的治疗，必须要注意观察耐药性和病情恶化。临床研究表明长期和充分的HBVDNA的抑制可以使患者病情稳定，延迟甚至避免肝移植的需要（B1）。已有报告显示肝纤维化程度可以部分减轻。

4.11.2. 失代偿期肝硬化的治疗

失代偿期肝硬化患者应该收到专业肝病单元治疗，因为抗病毒治疗应用程序是复杂的，而且这些患者可能是肝移植的候选者。末期肝病的治疗应作为紧急事件处理。为防止病情再次活动，甚至HBVDNA低水平，治疗也是有指证的。应该选用强效的而且耐药资料较好的NUCs（恩替卡韦或替诺福韦），但是这些制剂应用于失代偿肝硬化的安全性资料很少（B1）。经过3-6个月的治疗，患者可以显示出缓慢的临床改善，但也有部分Child-Pugh或MELD评分高的末期肝病患者即使超过这个时期，病情不能获益仍有可能进展，因而如有可能就需要接受肝移植。在这种情况下，NUCs治疗将降低移植肝的HBV再感染的风险。

4．12. 肝移植后乙型肝炎复发的预防

以前移植肝的HBV再感染是个大问题。对所有HBsAg阳性的准备接受肝移植的HBV相关的的末期肝病或肝癌患者，推荐移植前使用高效、高耐药基因屏障的NUCs制剂治疗，以取得移植前最可能低的HBVDNA水平（A1）。迄今为止，拉米夫定和/或阿德福韦酯联合乙肝免疫球蛋白（HBIG）已被应用于移植后，这种方案使移植后HBV感染的风险降低到10%。阿德福韦酯已经成功的加用于拉米夫定耐药的患者。短程、低剂量的HBIG和其他形式的预防，包括阿德福韦酯联合拉米夫定和恩替卡韦正在研究中。新的更强效、低耐药率的NUCs如恩替卡韦和替诺福韦的疗效和安全性资料尚未发表，但这些制剂应该考虑使用，因为它们具有更强的病毒抑制作用和耐药率低的优势（B1）。乙型肝炎复发的预防性抗病毒治疗可能需要终身的持续治疗（B1）。

4.13. 特殊患者的治疗

4.13.1. 合并HIV感染的患者

HIV阳性的慢性乙肝患者肝硬化发生危险增加。治疗HIV感染导致的免疫重建可以引起乙肝活动。治疗的适应证与HIV阴性患者相同，主要基于HBV DNA水平、血清ALT水平和组织学损害。与最新的HIV指南一致，推荐大多数重叠感染患者一开始就同时接受抗HIV和抗HBV治疗，如替诺福韦加恩曲他滨（FTC）再加上第三种抗HIV药物（A1）。少数患者，抗HBV治疗应先于抗HIV治疗，阿德福韦和替比夫定尚未被证明能够抗HIV，应该首选。拉米夫定、恩替卡韦和替诺福韦能够有效地同时抗HBV和HIV，因此在重叠感染患者单纯抗HBV时禁用这些药物（A1）。但如果药物耐药屏障低，不能将HBV DNA降至检测不到的水平，应该考虑抗HIV治疗。

4.13.2. 丁型肝炎病毒（HDV）重叠感染患者

通过检测HDV RNA、免疫组化染色查HDV抗原或抗HDV抗体IgM，可以证实活动性HDV重叠感染。干扰素α（普通或长效）是唯一对HDV有效的药物。干扰素α治疗的有效性应在治疗24周时通过检测HDV RNA水平来评价。需要1年以上的治疗，但疗效尚未得到证实（B2）。一定比例的患者HDV RNA转阴甚至乙肝表面抗原（HBsAg）转阴，伴随组织学改善。核苷类似物单药治疗不能影响HDV复制和相关疾病。

4.13.3. 丙型肝炎病毒（HCV）重叠感染患者

大多数HBV、HCV重叠感染患者的HBV DNA水平经常很低或检测不到，HCV在慢性肝炎的活动中起作用，因此患者应接受长效干扰素α联合利巴韦林的抗HCV治疗（B1）。持续病毒学应答（SVR）率与HCV单纯感染相似。治疗期间或HCV被清除后，可能有HBV再激活危险，必须应用核苷类似物治疗（B1）。

4.13.4.急性重症肝炎

超过95％～99%成年急性HBV感染者将自愈并出现抗HBs血清学转换，无须抗病毒治疗。然而，一些暴发型肝炎患者或严重迁延性亚急性肝坏死患者可从NUCs治疗中受益。少量关于拉米夫定的研究支持上述治疗策略，但疗效尚不确定（B1）。对于慢性肝炎患者，应该使用强效、高耐药基因屏障的药物，如恩替卡韦或替诺福韦。治疗期限不确定。然而，推荐持续抗病毒治疗至发生抗HBs血清转换后至少3个月或HBsAg未消失但发生HBe血清转换后至少6个月（B6）。有时，区分真正的急性乙型肝炎与慢性乙肝急性发作可能很困难，需要肝活检，但这两种疾病均可采用核苷类似物治疗。

4.13.5.儿童

慢性乙肝在多数儿童中引起良性疾病。目前只进行过普通干扰素α、拉米夫定、阿德福韦在儿童患者中安全性和有效性的评估，证实其与在成年患者中相当。其他一些核苷类似物在儿童患者中的疗效和安全性研究正在进行，以更好的优化儿童的治疗策略。

4.13.6. 医务工作者

医务工作者尤其是外科医师，因暴露性操作而易被感染，如HBsAg阳性、HBV DNA>2000 IU/ml 或3.3 log10 IU/ml，应接受强效、耐药屏障高的抗病毒药物（如恩替卡韦或替诺福韦），在重新开始暴露性操作前将HBV DNA降至检测不到理想水平或至少低于2000 IU/ml（B1）。这种策略长期的安全性、有效性、并发症以及在不同国家的经济学意义尚不清楚。

4.13.7. 妊娠女性

拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦被美国食品与药物管理局（FDΑ）列为妊娠用药C类，替比夫定和替诺福韦为B类。这些分类是基于药物致畸危险的临床前的评估。有大量的HIV阳性妊娠女性服用替诺福韦和（或）拉米夫定或恩曲他滨的安全性数据。最近有报告表明，HBsAg阳性病毒水平高的妊娠妇女在妊娠终后期3个月，采用拉米夫定联合HBIg和乙肝疫苗被动和主动免疫，可降低宫内和围产期HBV的传播。也可考虑应用替诺福韦或替诺福韦加恩曲他滨混合片剂或恩替卡韦。这些方案的安全性须进一步证实（B2）。HBV感染妇女分娩后须密切监测，因为其可能出现慢性乙肝病情恶化。

4.13.8 免疫抑制疗法或化疗前的优先疗法

HBV阳性患者接受化疗或免疫抑制疗法时，HBV再活动危险性很高，尤其单用利妥昔单抗或其合用激素时。所有准备接受化疗和免疫抑制治疗的患者，在开始治疗前应筛选HBsAg和抗HBc抗体。高度推荐阴性患者接种乙肝疫苗。

对HBsAg阳性准备接受化学和免疫抑制剂治疗的患者，应检测HBV DNA水平并于治疗期间给予核苷类似物（无论HBV DNA水平如何）以防患于未然，直至治疗结束后12个月。预防性治疗的多数经验来自拉米夫定，它可满足低HBV DNA水平和低耐药风险的患者。对那些HBV DNA高水平的患者，仍推荐应用具有强效抗病毒作用、低耐药性的核苷类似物治疗即恩替卡韦或替诺福韦（A1）。

HBsAg阴性但抗HBc抗体阳性、血清HBV DNΑ检测不到、需要接受化疗或免疫抑制剂治疗的患者，应通过监测ALT和HBV DNΑ密切观察，一旦确定HBV复发，在ΑLT升高前即给予核苷类似物治疗。接受来自未免疫供者骨髓移植的患者，推荐预防性应用核苷类似物。

抗HBc阳性供肝接受者应接受核苷类似物联合HBIg预防治疗（A1）。联合预防疗法的最佳期限尚不清楚。

4.13.9. 透析和肾移植患者

所用数据多数来自拉米夫定，肾衰患者应用拉米夫定时剂量应调整（A1）。有报告显示，应用阿德福韦的患者移植肾功能出现恶化。恩替卡韦可能是接受肾移植患者的最佳选择。替诺福韦应慎用于肾损害患者（B1）。

4.13.10 肝外疾病

具有肝外表现和HBV复制活跃的HBsΑg 阳性患者，可能对抗病毒治疗有反应。迄今为止拉米夫定被最广泛应用。恩替卡韦和替诺福韦用于此类人群有望提高疗效，适应证和处理与无肝外表现的患者没有不同。在特殊病例中，除核苷类似物外，还可以应用血浆置换（C2）。

5. 未解决的问题和未满足的需要

（1）更新对自然史的知识，尤其是对于免疫耐受期患者，进行长期的队列随访：开展实验研究以确定更多的预后信息以及确定预后和治疗指证的生化指标。

（2）拓展并评估新的治疗方法，尤其是免疫调节治疗方法以提高HBeAg和HBsAg的阴转以及随之而来的血清学转换。

（3）评估间接标志物（血清的和生物物理学的）在评估肝病严重程度以及已治疗和未治疗患者的随访中的作用。

（4）评估HBV基因型在确定预后以及治疗应答和耐药风险的作用。

（5）评估不同疗程和较小剂量的Peg-干扰素的疗效。

（6）评估新型核苷类似物（恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦）的远期疗效、安全性和耐药性。

（7）改善监测方案：新一代高基因屏障的NUCs治疗时HBVDNA测定的周期；基因型耐药测定在调整治疗中的作用。

（8）评估两种NUCs联合治疗在降低耐药性的作用。

（9）评估Peg-干扰素和强效NUCs（恩替卡韦或替诺福韦）联合治疗以提高HBe和HBs血清学转换率的作用。

（10）研发治疗对目前两大系列的NUCs都耐药的多耐药HBV感染的药物。

（11）评估治疗在预防肝硬化及其并发症和肝癌中的远期影响。

（12）研发对HDV合并感染有效和最佳治疗方法。