抗凝—心血管用药中的双刃剑

抗凝治疗能够给房颤、高血压、糖尿病、心绞痛、急性冠脉综合征、心脏瓣膜置换术后患者，特别是具有卒中高危因素的患者带来益处，并且抗凝治疗的绝对益处远超过出血等绝对危险因素。对于血管阻塞风险高危者，多项临床试验显示并发症的发生有中度风险，但血管阻塞风险低危患者，此预防性治疗策略的效益/风险比，尚不确定。并且目前国际上尚无统一的病例选择标准及用药原则，所以抗血小板治疗指南特别强调治疗个体化。

1.哪些患者应该接受抗凝治疗

一般来说，对于小于60岁没有卒中、高血压病、糖尿病、冠心病、一过性脑缺血（TIA）或充血性心力衰竭病史者不需抗凝治疗。

年龄在60-75岁，有房颤、高血压病、糖尿病、冠心病、TIA、卒中、急性冠脉综合征、心脏瓣膜置换术等危险因素者，应该接受相应抗凝治疗措施。

对75岁以上患者，具备上述危险因素者应该采取积极的抗凝治疗措施，但是否给予华法林现存争议，但给予阿司匹林的意见是一致的。

阵发性房颤发病率较高，约占房颤患者总数的40%，大约有25%的阵发性患者发展为持续性房颤，研究资料显示：阵发性房颤患者同样应该采取积极的抗凝治疗措施。

有心梗病史的患者，抗血小板治疗2年可绝对减少再梗塞类血管事件3.6%；减少中风和TIA3.6%；抗血小板治疗1个月减少急性缺血性中风0.9%。慢性稳定性心绞痛患者中，阿司匹林75mg/d明显减少34%的心梗、猝死在内的主要终点事件发生率。

2.哪些患者不宜接受抗凝治疗

对于接受抗凝治疗的患者需首先明确其是否有抗凝禁忌证，这些患者就属于不宜接受抗凝治疗者，如：痴呆、慢性肾功能衰竭、贫血、基础凝血酶元时间测定较对照延长、治疗后收缩压＞160mmHg和/或舒张压＞100mmHg、严重慢性酒精依赖且转氨酶高于正常上限值3倍、便潜血阳性的隐匿性出血、颅内出血病史、6个月内有胃肠道及泌尿生殖系统出血、已往华法林治疗中有严重出血、头部外伤后和长期用非甾体类抗炎药物者。

3.抗凝药物的选择

3.1 抗栓先锋——肝素与低分子肝素

肝素可能更多地用于重要血栓性疾病的急性期治疗，是在非常紧急状态下用于血栓的预防。它的优势是疗效比较确切，起效比较迅速。劣势是需要检测，需要用APTT定期去监测。这种定期监测的要求可能会给临床带来一些不方便。这种使用上的不方便就可能造成临床上出血并发症的增加。第二类低分子肝素，尽管从药品自身说明上讲它是不用监测的，但是其实从理论上讲所有的肝素都需要监测的。并且这个监测不太容易。低分子肝素的优势是使用比较方便，出血并发症比普通肝素的少。

3.2 安全常用——华法林

华法林是房颤、心脏换瓣手术等抗凝治疗中最为常用的药物，属于一种口服维生素K拮抗剂。目前一般应用国际正常比（International normalized Rater ,INR）作为华法林的剂量标准。近年多项大规模临床研究的华法林剂量均呈下降趋势。目前推荐2.0-3.0INR这样一个较低给药剂量的参考指标，同样可以起到抗凝疗效，并可使出血危险性大大降低。

有研究证实：有卒中高危因素的老年房颤患者最佳抗凝强度应为2.0-3.9INR，强度低于2.0INR的抗凝治疗起不到预防作用。另有试验证实，服用华法林剂量低于2.0INR的非瓣膜因素房颤患者卒中，血栓发生率显著增高。亦有其他学者认为：75岁以上患者的抗凝强度为1.5-2.5INR亦可起到预防血栓形成作用，所以华法林的应用剂量尚不统一。尽管如此，2.0-3.0INR依然是临床应用华法林定期监测中广泛采用的参考指标。

3.3 防治兼备——阿司匹林

阿司匹林的预防作用与剂量密切相关，推荐使用100mg/天。一般认为华法林的抗凝治疗作用较阿司匹林理想，但阿司匹林较安全，服用方便，价格低廉，对于75岁以上的不适宜接受华法林治疗的患者可考虑接受阿司匹林。

3.4 支架搭档——氯吡咯雷

氯吡格雷是药物涂层血管支架植入术后必须服用的心血管用药之一。它是一种血小板聚集抑制剂，通过不可逆地修饰血小板二磷酸腺苷（ADP）受体起作用，引起糖蛋白GP_IIb/IIIa复合物的活化；阻断活化血小板的扩增，抑制其它激动剂诱导的血小板聚集，因此可全面抑制血小板聚集。其适用于血管支架植入术后、有过近期发作的中风、心肌梗塞和确诊外周动脉疾病的患者，该药可减少动脉粥样硬化性事件的发生（如心肌梗塞、中风和血管性死亡）。

氯吡格雷推荐剂量为每天75mg，与食物同服不受影响。对于老年患者和肾病患者不需调整剂量。氯吡格雷延长出血时间，对于有伤口（特别是在胃肠道和眼内）易出血的病人应慎用。病人应知服用波立维止血时间可能比往常长，同时病人应向医生报告异常出血情况，手术前和服用其它新药前病人应告知医生他们在服用氯吡格雷。

3.5 希望之星——利伐沙班

利伐沙班（商品名Xarelto）是全球第一个口服Xa因子直接抑制剂。在凝血级联反应中，无论是内源性还是外源性途径，Xa因子均在凝血反应中发挥关键作用。利伐沙班通过高度选择性直接抑制Xa因子可终止凝血酶爆发式生成。

口服给药的利伐沙班吸收迅速，给药后2－4小时即达到血药浓度峰值，与食物同服不受影响；10mg利伐沙班绝对生物利用度接近100％；药代动力学研究表明，利伐沙班可每日一次给药；治疗窗宽，无需常规凝血功能监测；无需根据年龄、性别、体重和种族调整剂量。

目前利伐沙班已经在加拿大、欧盟、南美、新加坡、澳大利亚等多个国家和地区获得上市批准，目前获准的适应症可用于接受下肢骨科大手术（全髋或全膝关节置换术）的成人患者VTE的预防。目前利伐沙班在中国正处于新药上市审批阶段。如果利伐沙班能顺利通过临床试验，应用到广大患者中的话，我们将不再需要建立抗凝门诊。患者可以像使用阿司匹林等抗血小板药物一样使抗凝治疗变成一个很常规的治疗。

利伐沙班使抗凝治疗变得更为简便，使用更安全，增加了抗凝治疗的可操作性。过去我们在应用抗凝剂时要求医院建立抗凝门诊，对患者进行用药监测。利伐沙班抗凝效果确切，不需要不断的监测，理论上安全性优于以往所有的抗凝剂。但是最终的安全性评估要等到所有试验结束以后才能知道。

4．抗凝治疗的并发症及其预防

随着老年房颤患者接受抗凝治疗人数的增多，与抗凝相关的出血并发症也逐渐增多。通常将抗凝治疗过程中发生的出血并发症分为轻微、严重和致命性出血的3种。轻微出血主要表现为鼻衄、血尿及皮肤出血点等。不影响抗凝治疗效果的判定，严重的出血以胃肠道出血最为常见，通常需要治疗，包括住院和输血，或者外科治疗；致命性出血最为常见的是颅内出血，其发生率虽低但可直接威胁病人的生命，是抗凝治疗所面临的一个严峻问题。

高龄是出血并发症的重要因素。老年人抗凝治疗中出血并发症增高可能与以下因素有关：老年人对华法林敏感性增加；合并其它严重疾病可能性增加，多种药物共用，使药物之间发生反应的可能性增加；病人依从性下降；老年人容易发生跌倒及其相关的外伤等。老年人多合并高血压或卒中史，它们既是老年房颤患者卒中的高危因素，也是抗凝治疗出血增多重要原因。所以老年人进行抗凝治疗时应适当降低抗凝强度，必要时可以改用阿司匹林。

抗凝强度为出血并发症的另一重要因素，抗凝强度是比年龄更强的出血预测指标。近10年来抗凝治疗强度的指标，已由过去的3.0-4.5INR降低到目前的2.0-3.0INR。众多的临床试验证明，老年房颤患者如抗凝强度低于3.0INR，并且血压得到很好控制，则颅内出血的危险性并不增加。

抗凝治疗的时间也可影响出血的发生率。在华法林治疗最初几个月，出血危险性增加5-10倍，3-6个月后出血发生率相对平稳。此种情况可能与抗凝过度或存在未能明确诊断的胃肠道疾病、泌尿生殖系统出血性疾病有关。老年人对华法林较敏感，对华法林可能产生过度反应，不宜采用负荷量。

5.注意药物之间的相互作用

药物之间的相互作用亦可增加出血的危险性。常见可增强抗凝药物效价的药物有胺碘酮、雄激素类、西咪替丁、戒酒硫、红霉素、甲状腺素、甲硝唑；降低抗凝药物效价的药物有抗甲抗腺药物，巴比妥类、苯乙哌啶酮、利福平等。在抗凝治疗过程中应尽量避免与这些药物同时使用。必须使用适当调整剂量并注意观察药物反应。另外，患有严重肝、肾脏损伤病人使用氯吡格雷的经验极有限，因此这些病人可能有出血倾向应慎用。由于服用华法令也有出血倾向，所以服用本药时不推荐同时使用华法令。对于同时服用易出现胃肠道伤口的药物（如非甾体抗炎药）的病人应慎用氯吡格雷。孕妇及哺乳期妇女不推荐服用此药。