矮小症的诊断和治疗

身材矮小是一种常见的内分泌疾病。矮身材（short stature）是指在相似生活环境下，同种族、同性别和年龄的个体身高低于正常人群平均身高2个标准差者(-2 SD)，或低于第3百分位数(-1.88 SD)者。为正确诊断，对生长滞后的儿童必须进行相应的临床观察（准确记录身高和生长速度）和实验室检查。如果家长发现孩子明显比同龄儿童矮，或生长速度明显缓慢，应急时找专门治疗矮小症的内分泌科医师和儿科医师就诊。

一、病史和查体注意事项

导致身材矮小的原因有很多，详细的病史询问和全面的体格检查可以为正确诊断提供重要线索。

1．患儿是否足月顺产、出生身长和体重：如果患者出生身长和体重明显低于正常范围，且在2岁内为实现追赶生长，则很可能是小于胎龄儿（small for gestational age,SGA）。

2．生长发育史：如果2岁以下小儿＜7 cm/年，4岁至青春期前＜5 cm/年，青春期＜6 cm/年，则提示生长发育障碍。生长缓慢出现的时间对疾病的诊断线索非常重要。如果女孩在5岁之前生长发育尚可，在青春期前出现明显生长发育障碍，则Turner综合征的可能性较大。

3．父母亲的青春发育和家庭中矮身材情况：如果父母曾有青春期发育延迟（初中比同龄矮，高中实现追赶），则患者有青春期发育延迟的可能。如果遗传靶身高（父母的平均身高，男+6.5cm，女-6.5cm）较低，则家族性矮小的可能性较大。

4．患者的既往病史。哮喘的儿童使用类固醇激素可致生长缓慢。

5．智力是否正常，如果患者存在智力障碍，则必须注意进行甲状腺功能和染色体检查，以排除甲状腺功能减退或染色体异常。

6．患者每次就诊均应准确记录身高（准确到0.1 cm）和体重的测定值和标准差（百分位数），并绘制患者的生长曲线图，以便准确判断生长速度和治疗效果。身材矮小越严重，病理性原因所致矮身材的可能性越大。

7．注意患者是否身材匀称，如果出现肥胖体型且生殖器幼稚，则需重点排除Prader-Willi综合征。如果女孩出现多痣、第四掌骨短、肘外翻，则需重点排除Turner综合征的可能。如果患者存在下肢较短、脊柱畸形，应考虑软骨发育不全的可能。

8．注意第二性征发育是否正常，并记录性发育分期。如果第二性征发育滞后，则注意性腺疾病的可能，注意进行性腺激素轴的检查。

表1 身材矮小患者的病史和体格检查要点和诊断线索

病史和体格检查要点 解释和应用出生身长、体重、孕周 小于胎龄儿或适于胎龄儿

以前的身高数据 生长速度和生长模式分析

青春期启动的年龄 早熟、正常或青春期延迟

以前的疾病、手术和药物使用史 识别器官或医源性原因

（特别注意糖皮质激素使用史）

各系统的病史 确定慢性和全身性疾病

喂养和营养史 确定营养不良或忽视儿童的状况

神经精神运动发育延迟和/或智力残疾 综合征、染色体疾病、代谢紊乱

类似病例的家族史，绘制家系图 常染色体显性或隐性遗传的单基因疾病

父母身高 计算遗传靶身高

父母青春期启动的年龄 评估家族型青春期延迟的可能

身高SDS 评估身材矮小的严重程度

身体比例（坐高：身高SDS;臂长） 提示骨骼发育不良

身高体重或BMI较低 提示营养不良

身高体重或BMI显示超重或肥胖 甲状腺功能减退症、Cushing综合征

GHD、假性甲状旁腺功能减退症

头围SDS 小头畸形和巨头畸形

畸形特征 综合征

性发育分期 性早熟、正常或青春期延迟

一般体格检查 寻找慢性和全身性疾病

二、实验室检查和影像学检查

1．血常规、尿常规、血糖、肝功能、肾功能、血脂、电解质。如患者存在贫血，则应进一步寻找贫血的原因并给予相应治疗。

2．甲状腺功能：所有患者均应进行甲状腺功能的检查，以排除甲状腺功能减退所致身材矮小。

4．左手腕掌指正位X片测骨龄。如果骨龄明显滞后，常提示生长激素缺乏症的可能。

5．生长激素激发试验。因生长激素呈脉冲式分泌，随机查生长激素意义不大。患者身高低于-2SD者应进行生长激素激发试验。目前常用胰岛素、左旋多巴、精氨酸、可乐定进行生长激素激发试验。目前多数主张选择作用方式不同的两种药物试验：一种抑制生长抑素的药物（胰岛素、精氨酸）与一种兴奋生长激素释放激素的药物（左旋多巴、可乐定）组合；可以分2 d进行，也可一次同时给予（复合刺激）。胰岛素耐量试验（ITT）不仅可靠，而且可以同时测定下丘脑-垂体-肾上腺轴功能，是生长激素激发试验的金标准，按0.075 U~1.0U／kg剂量进行。对少数出现明显低血糖症状者可即刻静脉注射50％葡萄糖20ml，仍继续按时取血样检测生长激素，如未出现低血糖，则胰岛素剂量加倍。

6．胰岛素样生长因子1（insulinlike growth factor-1，IGF-1）和胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGF binding protein-3，IGFBP-3）测定。IGF1和IGFBP-3均是依赖生长激素而变化的，但其无明显脉冲式分泌及昼夜节律变化，因此可更好的反映机体内源性的GH分泌情况。 IGF1和IGFBP-3降低提示生长激素缺乏症。

7．性激素。对于11岁以上的青春期前男孩和10岁以上的青春期前女孩，在进行生长激素激发试验时，建议先检查性激素启动情况。以防止生理性生长发育延迟的儿童接受不必要的生长激素治疗。

8．头颅MRI检查。矮身材儿童均应进行垂体MRI检查，以排除先天发育异常和肿瘤（如颅咽管瘤）的可能。

9．外周血染色体核型分析。所有原因不明的身材矮小的女孩和有畸形的男孩应该进行染色体检查以排除Turner综合征和其他染色体异常。

三、病因诊断

身材矮小的患者应积极寻找病因，并进行对因治疗。

表2 身材矮小的主要病因

孤立性矮身材（以前称为“正常生长变异”）

·特发性矮身材

·家族性矮小

·体质性青春发育期延迟（CDGP）

小于胎龄儿（SGA）

Turner综合征

身材矮小综合征

·Noonan综合征

·1型神经纤维瘤病

·Silver-Russell综合征

·Prader-Willi综合征

·CHARGE综合征

·Bloom综合征

·Fanconi贫血

·Three-M综合征

GH/IGF轴异常

·生长激素缺乏症

·无生物活性生长激素（Kowarski综合征）

·GH不敏感（GHR，STAT5B）

·三元复合物（Ternary complex）缺陷（IGFALS, PAPPA2）

·IGFs缺乏症（IGF1、IGF2）

·无生物活性IGF-1

·IGFs不敏感（IGF1R）

骨骼发育畸形

·软骨发育不全

·低软骨发育

慢性全身性疾病

·营养不良

·慢性肾病（肾衰竭、小管性酸中毒、肾病综合征）

·胃肠道疾病（炎症性肠病）

·风湿病（特别是全身性青少年特发性关节炎）

·血液疾病（慢性贫血）

·心脏病

·肺疾病（囊性纤维化）

·肌肉和神经疾病，例如先天性肌强直

·内分泌疾病（皮质醇过多症、佝偻病）

原发性甲状腺功能减退

乳糜泻

心理社会剥夺

四、治疗

1．病因治疗

根据身材矮小的病因给予相应的治疗。精神心理性、肾小管酸中毒等患儿在相关因素被消除后，其身高增长率即见增高，日常营养和睡眠的保障与正常的生长发育关系密切。甲状腺功能减退者给予左甲状腺素片治疗。

2．生长激素替代治疗

自1985年重组人生长激素（rhGH）上市以来，生长激素用于治疗生长激素缺乏症和各种非生长激素缺乏症的矮小症患者得到了广泛应用。目前获准采用rhGH治疗的病种有：生长激素缺乏症、慢性肾功能衰竭、先天性卵巢发育不全、Prader-Willi综合征、小于胎龄儿和特发性矮身材。

目前的生长激素制剂有粉剂、水剂和长效周制剂三种。生长激素缺乏症患者0.1～0.15u/kg/d，睡前皮下注射。对青春发育期患者、Turner患者、小于胎龄儿、特发性矮身材和某些部分性生长激素缺乏症患者的应用剂量为0.15～0.20 u／(kg·d)(每周0.35-0.46 mg／kg)(注：WHO标准生长激素1 mg=3.0 U)。长效生长激素每周注射一次，0.2mg/kg。根据不同的个体情况，进行后续剂量调整。建议将血清胰岛素样生长因子1（IGF1）水平测量作为检测依从性指标，IGF1水平与GH剂量相关，如果IGF1水平超出实验室定义的年龄或青春期正常值范围，建议减少GH剂量。如果患者身高增长速度低于2-2.5cm/年，推荐停止GH治疗。第一年疗效最显著，身高增长约12cm，次年略有下降。青春发育后期或骨龄近闭合疗效差。疗程通常不宜短于1～2年，可持续治疗至骨骺愈合为止。

生长激素的不良反应罕见，主要有特发性良性颅内压升高、股骨头滑脱、诱发肿瘤的可能性（对无潜在肿瘤危险因素的患者，GH治疗不增加白血病发生和肿瘤复发的危险，但对曾有肿瘤、有家族肿瘤发生遗传倾向、畸形综合征，长期超生理剂量GH应用时需谨慎）、甲状腺功能减退、胰岛素抵抗、局部皮肤红肿等。长效生长激素的安全性尚需更多的临床研究。

参考文献

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2019.2.27