HPV疫苗对宫颈内瘤样变的预防作用

新英格兰医学杂志，2009年7月

HPV疫苗对宫颈内瘤样变的预防作用

毛晓丹编译 孙蓬明审校

一位有过性行为的18岁女病患到其内科医生那里接受每年一次的体检，在追溯其家族史时，她回顾道她的母亲最近刚被诊断“宫颈癌前病变”，并接受了高频电刀环切术(loop elsctrosurgical excision procedure, Leep)。病患的母亲已经建议患者注射“宫颈疫苗”。那么，该病人应该接种HPV疫苗吗？HPV疫苗在预防宫颈癌的发生中究竟有何效果？

临床问题

HPV感染是极为常见的生殖道疾病，通常是通过性接触感染。一项具代表性的美国全女性调查研究显示，25%的14-19岁之间女性和45%的20-24岁之间女性HPV感染阳性^[1]。据估计80%以上的美国男女在他们的某个年龄段均会感染HPV^[2]。HPV通常是在第一次性交后数月内获得的：一项针对近期内发生第一次性交且单一性伴的大学女性的研究显示，几乎有30%的女性在性交后一年内感染HPV^[3]。虽然HPV感染通常是无症状，但部分患者表现为肛门、生殖器的疣状物或癌症；或者进展为其他HPV相关癌症。全球而言，宫颈癌是女性第二高发的癌症，每年有大约490000的女性被诊断为宫颈癌，而有270000的女性死于宫颈癌^[4]。

在美国，巴氏细胞学涂片（Pap test）的细胞学筛查使宫颈癌的发生率大大减少。尽管有这样的细胞学筛查，2008年美国还是有11000位女性被诊断为宫颈癌，其中3900例死于宫颈癌^[5]。预计美国在关于预防和治疗HPV相关的肛门生殖道疣及宫颈疾病方面的直接医疗费用为40亿美元/年^[6]；估计由于死于宫颈癌而损失的费用为13亿美元/年^[7]。

病理生理学特点及疗效

HPV是双链DNA病毒，能感染皮肤及粘膜上皮的表面。病毒的基因组编码2种核衣壳蛋白（L1和L2）及至少6种早期蛋白（E1,E2和E4-E7），而这些早期蛋白允许病毒DNA复制及病毒物质融合^[8]。从临床病变中已经克隆出130多种HPV基因型，而分型是基于L1核衣壳蛋白DAN序列的基因的同源相似性^[9,10]。

感染生殖道粘膜的HPV基因型大约有30-40种，并根据临床后遗症被分为高危型和低危型两型：低危型主要与肛门生殖道疣相关，高危型主要与肛门生殖道癌症相关。2种低危型别——HPV-6,HPV-11引起90%以上的肛门生殖道疣及复发性的呼吸道乳头瘤病^[11]。几乎100%的宫颈癌，90%左右的肛门癌症及50%的外阴、阴道、阴茎癌症，12%的口咽癌是由高危型HPV感染引起^[12-14]。HPV-16,HPV-18单一感染或者两型复合感染导致大约70%的宫颈癌，然而HPV16型、18型、45型、31型、33型、52型、58型、35型导致大约95%的宫颈癌^[15,16]。HPV16和HPV-18导致大约50%的宫颈癌前病变^[17]。

HPV生活周期仅发生在角质化细胞分化时。一般情况下，HPV感染并不发生恶性转变。此时，病毒DNA作为游离基因独立于宿主。HPV亚组感染会导致恶性转变，在恶变过程中病毒DNA整合入宿主基因组。癌变与蛋白E6&E7的表达相关，而E6&E7能分别灭活肿瘤抑制基因P53和视网膜母细胞瘤蛋白（pRb）^[18]。

HPV感染进展为宫颈癌伴随一系列的组织学改变。宫颈上皮内瘤样变（cervical intraepithelial neoplasia,CIN）是HPV相关的宫颈鳞状上皮的组织学异常，并被认为是宫颈癌的潜在前体^[19,20]。

目前已有2种疫苗可用于预防首次HPV感染，分别是四价疫苗和二价疫苗。HPVL1蛋白是这2种疫苗的抗原，利用重组技术来生产疫苗。这些蛋白汇集其自身进入病毒样物质，而病毒样物质形态上被认为是HPV病毒粒子，但是它们没有病毒的DNA核心。因此病毒样物质疫苗会诱导产生病毒中和抗体反应而不造成感染或者致瘤风险。疫苗成分既不是局部抗菌剂也不是抗生素。与自然感染相反，疫苗具有高免疫原性，可激活体液和细胞免疫反应。疫苗能产生高效价的L1中和抗体，并认为疫苗能为人体提供抵抗HPV感染的蛋白以中和病毒，通常是以生殖道粘膜上皮的毛细血管渗出血清IgG的方式来完成^[9]。

临床证据

业有数项国际性、随机性、对照的临床实验纳入了大约50000例年轻女性，接种四价或者二价疫苗。在临床试验的参与者中，2种疫苗的血清转换率均为97.5%以上^[21-24]。接种四价疫苗5年后抗原刺激仍然能够引起了强烈的免疫应答^[25]。在一项二价疫苗的延伸实验中，在42个月内接受全程3剂量注射的女性，对HPV16或者18型偶发感染的预防效率为94.4%^[26]。

2种疫苗的实验显示那些没有被HPV其他型别感染的妇女及遵守研究方案设定的妇女，对HPV16或者18型导致的CIN2、CIN3及原位腺癌的预防效能高达90%以上^{[21-24,26,27-29]}。但疫苗并不保护那些在接种时就已经感染HPV16或者18型的妇女^[22,27]。疫苗能在某种程度上交叉保护女性以抵御其他高危型HPV的再次感染^[26]，但是这种效能可能是有限的^[30]。这些评估实验之一显示：在研究参与者——那些曾经感染HPV及可能尚未接受全程剂量疫苗接种的妇女中，注射四价疫苗以预防由HPV16或者18型引起的高度宫颈病变的效能为44%，而预防其它任一HPV基因亚型引起病变的效能为17%^[27]。

临床应用

近期，FDA已经授权允许四价HPV疫苗应用于9岁-26岁的女性以预防以下疾病：由HPV16或者18亚型引起的宫颈、外阴及阴道癌症；由HPV6、11型引起的生殖道疣；由HPV6、11、16或者18型引起以下病变：CIN1,CIN2,CIN3；宫颈原位腺癌；及外阴、阴道上皮内瘤样变2级、3级^[31]。

因为年轻女性常在第一次性交之后的数月内感染HPV，就理想而言，所以应在年轻女性第一次性交之前就接种疫苗。HPV感染的最高发生率是在第一次性交之后的数年内。在美国，6.2%的青少年在13岁之前就有首次性行为，而发生首次性行为的平均年龄为16-17岁^[32]。疫苗不应给予那些对酵母菌或是疫苗任一成分有速发型过敏史的女性，对那些有中至重度急性疾病的年轻女性应推迟免疫时间。对免疫缺陷的的妇女应注射四价疫苗。虽然HPV疫苗的安全性及免疫原性在该人群中尚未很好的明确。但是，可以肯定疫苗是无感染性并且对这些女性是有益的^[33]。

并不推荐妊娠期妇女使用疫苗，但是也未有研究显示疫苗接种与妊娠妇女及其胎儿的不良结局有直接因果相关。如果妊娠期妇女意外接种了疫苗，疫苗接种的后续工作必须延迟到分娩结束后进行^[33]。

对已感染了疫苗所能免疫HPV亚型的年轻女性来说，因为很少有妇女在接种之前会同时感染HPV16、18型^[34], 所以HPV疫苗对预防宫颈疾病的效能还不是很好，并不推荐在首次接种疫苗时进行HPV检测。那些有生殖道疣或者异常宫颈细胞涂片的妇女有可能会接种疫苗。但是医生应该知会这些女性：疫苗对已经存在的疫苗免疫HPV型别感染或者疾病并无治疗功效。

HPV感染初次预防的其他选择直到结婚和使用避孕套后才不是禁忌。禁忌的潜在有效性被小部分选择直到20岁中期再进行性生活的女轻妇女所限制。事实上这些女性仍然可能通过性滥交或者通过感染的丈夫那里感染HPV。当然，一直使用避孕套对预防HPV感染也只是部分性的保护^[35]。宫颈癌的二级预防选择包括：巴氏细胞涂片及HPVDNA检测^[36]。

如果四价疫苗在建议的间隔时间内接种或者全程剂量接种并未产生效果时应重新免疫。如果免疫过程被中断，则不需要重新开始免疫。虽然关于HPV疫苗与其他疫苗同时接种的相关数据很有限^[37]，专家还是总结出四价HPV疫苗应和其他疫苗一起（如白喉及破伤风类毒素疫苗、脑膜炎球菌共轭疫苗）在同次随访中接种^[33,38]。有报道青少年在疫苗接种后因血管迷走神经反应发生晕厥，所以接种过程需坐立位或卧位，并且医生应在接种后15分钟内仔细观察接种反应情况。

强烈推荐疫苗接种者继续进行宫颈癌筛查，因为一些被接种者可能已经感染非疫苗保护类型的HPV亚型，而约有30%的宫颈癌就是由此类HPV亚型感染所致。最新指南建议在初次性交的3年后开始筛查，但是不应迟于21岁，并且应坚持每3年重复筛查一次^[39]。HPV疫苗的广泛应用可能会导致筛查指南的相应改变，但是现在尚不能明确具体需要变更的内容。

副反应

四价疫苗的临床试验中，轻微的不良事件在疫苗接种者中较注射安慰剂者更为常见，包括疼痛、注射区红斑及水肿，还有头痛、疲乏、肌痛。但在疫苗接种者中，两种疫苗的严重副反应事件发生率并未高于安慰剂组^[23,,27,40]。

四价疫苗安全性的许可证后监控是由CDC通过疫苗接种负面事件报告系统（VAERS）及疫苗接种安全数据链接管理的。至2008年12月31号，23000000个剂量单位的四价HPV疫苗分送到美国各地；同样到2008年12月31号，VAERS数据库囊括了11916例HPV疫苗接种后发生负面事件的报告^[46]。这些事件中有94%被认为是不严重的；分别有：嗜睡、晕厥、恶心、注射区疼痛，头痛、发热及发疹。6%的负面事件被认为是严重的，包括Guillain-Barre综合征，静脉血栓栓塞及死亡。CDC及FDA已经总结出：这些事件并非与疫苗接种有因果关系^[41]。

不确定领域

涉及HPV疫苗接种的未知领域仍然存在。首先免疫原性的耐受性及临床效能还是未知的。第二，男性中疫苗接种的效能并没有很好的界定。第三，疫苗接种关于宫颈癌及其他HPV相关癌症发生率的真实功效事实上并不明了，因为临床试验的终点是CIN2,CIN3及原位腺癌的发生率。第四，26岁以上妇女接种疫苗的健康受益尚未明确。第五，在免疫缺陷患者中，这些疫苗的安全性及有效性仍然知之甚少。第六，宫颈癌筛查指南在疫苗接种领域该如何改变尚未明朗化。最后，提出了关于HPV疫苗接种会导致更危险的性行为或者对未来巴氏细胞涂片副作用的关注^[42]。

指南

免疫实践咨询委员会推荐11-12岁的女孩常规进行HPV疫苗接种，而13-26岁的女孩及年轻女性进行补充疫苗接种^[33]。甚至早至9岁女孩也可接种疫苗。专业团体机构如美国妇产科医师学会、美国儿科协会、青少年医学协会都出版了类似的指南^[38,43]；美国癌症协会指南推荐13-18岁女孩进行补充疫苗接种。但这些指南均指出没有充足的数据以推荐或者反对19-26岁女性的普遍接种疫苗，在该年龄段是否接种疫苗由医师和患者讨论决定^[44]。

在许多国家中，除了美国，国家的免疫计划已经推荐了HPV疫苗接种，指南大致上与美国的相似^[45]。世界卫生组织（WHO）最近声明“如果宫颈癌和/或者HPV相关癌症的预防构成了公共健康优先权，常规性HPV疫苗接种应该被涵盖在国家免疫计划内；疫苗推广应有序可行；维持的财政应是可靠的；认为在该国家或者地区疫苗接种计划是经济可行的。”这些推荐也指出HPV疫苗接种应作为预防宫颈癌调整政策的一部分而被推广，包括教育，宫颈癌筛查^[46]。

建议

推荐应在18岁的年轻女性中普遍接种HPV疫苗，不论其性行为史，除非有疫苗接种禁忌症。为了避免在妊娠期接种疫苗，应评估妊娠的风险及妊娠检测的结果。研究者认为：尽管某些女孩已经通过性接触而曝露于HPV感染，但通常她们不太可能同时感染四价HPV疫苗所保护的两种致癌性HPV高危亚型，所以疫苗接种至少具有部分保护性。值得强调的是，即便接种疫苗后，进行安全的性行为以预防性传播疾病和恰当的巴氏细胞学涂片筛查仍然是非常重要的。毕竟，现有的疫苗无法免疫保护所有的高危型HPV，而且疫苗的免疫效价持续时间尚不确切。

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