重症肌无力患者胸腺切除疗效思考—李柱一（唐都医院神经内科

重症肌无力患者胸腺切术疗效的思考~李神经

-对科学的探索是永无止境的，科学之问的边界在哪里 ？

西安唐都医院神经内科

李柱一

相信我们俩人都应比较了解，心理也很清楚，目前对于重症肌无力（MG）的诊断和治疗等方面有待于进一步提高，特别是在MG患者的治疗过程中如何正规、合理、科学、系统有效的利用好免疫抑制剂，从而使我们神经科大夫和MG患者及其家属（医患双方）都希望得到的较满意或非常满意的疗效。上世纪70年代成功建立了MG的主动免疫动物模型和被动免疫动物模型，以及成功证明了MG的病变发生的部位就在周围运动神经末端和模纹肌交界处，称之为神经肌接头处（NMJ）。在MG患者体内，位于NMJ表面的AChR与这一类疾病患者体内存在的特异的致病因子AChRab免疫交叉结合，致大量的补体系统被激活引起NMJ间隙后膜受到严重的免疫病理损伤，其结果导致大量的突触后膜上的AChR量减少和受体上的离子通道功能发生障碍，在NMJ间隙中的钠离子通过AChR流入横纹肌细胞内的过程受阻，导致模纹肌细胞不能产生有效的动作电位，使突触前膜上释放的ACh经突触间隙到达NMJ与AChR不能有效的结合并开放钠离子通道，结果钠离子经AChR流入细胞内的量减少，这才导致横纹肌不能有效收缩，即NMJ的信息传递障碍使MG患者出现肌无力症状。说的简单一点就是MG病人体内存在的特异性致病因子与AChR结合，在补体参与下破坏突触后膜结构导致全身或局部横纹肌收缩无力，产生的动能（力量）不足，最终致使其患者出现肌肉收缩无力、极易疲劳或是不耐受疲劳等现象。这些，已经是国际上公认且普遍接受的对MG发病机制的科学阐释。

上世纪六十年代有学者确切的证明了胸腺切除手术可使MG患者的病情缓解和好转，其实上世纪三十年代已经有人发现了此类现象，即肌无力患者的胸腺普遍大而且经手术切除胸腺后部分肌无力患者的病情明显缓解和好转。此后，胸腺手术切除成了治疗MG的方法之一，特别是对经胆碱酯酶抑制剂（那个年代激素等类药物还没有广泛用于MG的治疗）治疗后MG患者的症状、病情严重程度等没有明显改善、缓解、好转的肌无力患者胸腺手术治疗是这类患者必然的选择之一。随着，对MG的临床表现、特别是对MG的治疗方面人类的认识逐渐深入，积累了越来越多的MG患者胸腺切除手术治疗后疗效的数据（结果）；从中人们发现一部分MG病人经胸腺手术切除治疗后病情不仅没有好转和改善，反而手术后病情加重恶化；还有，从胸腺切除治疗后短期和远期MG患者病情严重程度的观察中发现，经胸腺切除治疗的MG患者中相当多的MG病人病情在其病程的不同阶段出现“复发”，即又出现MG的临床症状并且一部分病人的病情严重程度较手术前明显加重。于是，欧美国家上世纪九十年代前后对胸腺切除治疗MG产生了较大的争议。有人主张切除胸腺手术方法来治疗MG患者，而有些人则不主张或反对用胸腺手术切除来治疗MG患者，其理由是部分病人疗效不理想，也有部分MG病人病情“复发”或恶化加重等，争论多年后国际上并没有达成统一的共识，即MG患者治疗过程中是否必须采用胸腺切除手术 ？究竟是切除胸腺还是不切除胸腺 ？利大于弊吗 ？当时并没有确定的结论。MG患者是否均需要通过切除胸腺来治疗呢 ？从去年和今年初发表的几篇文献资料看来在MG患者的治疗过程中切除胸腺是必要的，患者可从中获益；甚至有些文献资料提出即便在MG患者胸腺完全正常的情况下也主张手术切除胸腺来达到治疗MG的目的。那么，问题是己发表的研究文献资料和得出的结论一定是正确的吗 ？是否符合MG患者的治疗和疗效的实际情况呢 ？好像是至今还没有人说“非也”。但是，我个人坚定的认为那些文献资料得出的结论是不恰当、不完全正确；对某些问题的阐述和提出的结论是不符合实际情况的，尚缺乏足够的证据来支持其结论。我们仍然需要更多的研究资料来补充和充实MG和MG患者的治疗过程中是否一定需要采用胸腺切除手术。

至今为止，我们应该肯定的是：（1）MG患者的胸腺异常，多考虑为胸腺肿瘤时，切除胸腺是必须的、应尽早尽快的切除胸腺肿瘤。（2）成年人和老年MG患者胸腺异常增生、变大，并不能排除胸腺肿瘤时应主张手术切除变大的胸腺。（3）成年人的MG特别是老年MG病人对常规药物治疗无效或效果不理想时主张采用胸腺切除治疗。（4）MG患者，虽然胸腺无明确异常，但对胆碱酯酶抑制剂、激素、免疫抑制剂等的治疗效果差或几乎没有效果时可考虑采用胸腺切除手术来达到治疗MG的目的。这部分MG病人主要是难治性MG或抗MuSK抗体阳性的MG病人。（5）MG患者，经胸部CT检查等发现胸腺轻、中度增生时，建议定期复查胸腺，动态对比观察胸腺大小等。对比不同时间点MG患者胸腺大小是否有变化 ？暂时不主张切除MG患者的胸腺。（6）胸腺无明确异常和对药物治疗效果良好的成年MG患者，建议采用内科药物综合治疗。（7）绝大部分MG患者经胸腺搞除手术治疗后仍然需要系统正规合理的内科药物综合性治疗；手术切除胸腺的MG患者，术后少有完全脱离药物综合性治疗的。（8）亚州东亚地区黄种儿童和少年MG患者谨慎采用切除胸腺手术疗法除非内科药物综合性治疗多年患者的病情无明显改善、好转，或者内科药物综合性治疗无效的患者。

在中国，对胸腺正常的MG患者给予内科药物治疗还是外科手术治疗还没有统一的共识。我个人主张先内科保守治疗，因现代用于治疗MG的内科药物，特别是免疫抑制剂广泛用于MG的治疗，使MG患者经内科药物综合性治疗后其治疗效果明显提高；目前使用的免疫抑制剂具有优良的疗效，可有效的缓解或减轻MG患者的病情和病情长期得到稳定；显著降低MG患者的病情经常波动和防止病情复发及发生肌无力危象等。免疫抑制剂在治疗MG过程中的优良表现，使MG患者内科药物综合性治疗的效果显著好于上世纪八十、九十年代，应该说现代包括免疫抑制剂在内的内科药物综合性治疗效果已径不能和上世纪“缺乏有效药物治疗”的年代同日而语了。另外，亚州黄种MG患者人群中儿童和少年MG患者所占比例明显高于欧美国家的MG群体，而且东亚国家黄种人MG群体中儿童和少年期眼肌型MG患者明显高于欧美国家的MG群体。对亚州黄种人中少年和儿童MG患者，在治疗过程中个人不主张行胸腺手术切除治疗为首选，除非个别病例对各种治疗药物无效或疗效极差；另外亚州黄种人少年儿童MG患者中有约20~25％的MG患者可完全治愈，不再需要用任何药物来维持。

过去约20多年间在对MG内科药物治疗过程中出现了一些真正有效、安全或显著降低MG患者总体死亡率的药物，如多种免疫抑制剂。这些药物，免疫抑制剂，显著改善了MG患者的生存质量和提高了患者的生活水平，使多数MG患者重新回归到健康的社会生活中。在MG的治疗领域里不断出现的新的技术和新方法或特异而有效的药物，使MG的内科治疗无论是其疗效还是安全性等方面均有了很大的进步和提高。现今应该严格讲MG的治疗，无论是内科药物治疗还是外科胸腺手术切除治疗，如果治疗方案中缺少免疫抑制剂的话这种治疗方案可被视为不完整、不完全的治疗。

当代，在MG的治疗过程中传统经典的治疗方案基础上合理加用免疫抑制剂已成了国际上公认的治疗MG的标准。国内外相关研究资料表明，传统的MG治疗基础上合理加用适当的免疫抑制剂可显著提高MG患者的治疗效果，降低患者病死率、提高生存率、改善患者的生活质量、提高生活水平。

我，经常在国内不同的场合讲课介绍MG的免疫治疗和相关的进展；也经常给大家“介绍”在MG治疗过程中免疫抑制剂的重要性和如何正确合理、科学、有效的用好多种不同的免疫抑制剂。我很自信，相信我讲过的课对提高中国神经科医生了解和认识MG的治疗过程，提高合理科学应用免疫抑制剂治疗MG是非常重要，可以这么说免疫抑制剂是治疗MG过程中不可缺的必选的药物之一。多数情况下，当讲完课后我经常发现来参加会议的神经科大夫中不少医生并不知道如何正确合理有效的用好免疫抑制剂来治疗MG。我们神经科大夫中部分医生，治疗MG的认识水平并不理想、并不高；假如长时期处于这样的状态，这种现状很令人费解，可能会发生的不可想像的结果将是什么呢 ？可能的直接的结果是导致多数MG病人得不到及时合理而有效的针对性的治疗；多数MG患者的病情得不到及时有效控制、缓解、好转，反而使MG患者的病情经常出现较大的波动，甚至部分MG患者病情严重程度会进行性持续性加重、病程时间延续（长）；这给医生们进一步治疗MG患者带来较大困难。另一方面是部分MG患者失去了早期及时得到正确治疗的机会，因其早期有效治疗的效果和病程中、晚期治疗的效果相互比较，后者的疗效远远不如早期及时得到治疗的MG患者的疗效。这样的结果必然是MG患者的生存质量不旦没有改善好转，反而使MG患者的病情程度会越来越严重，其生活质量也会越来越差，甚至部分MG患者可能出现一些本不应该发生的结局，亡于疾病。

当然，随着人类社会科学技术日新月异、飞速发展的今天要求每一名神经科医生全面系统及时的学习掌握并充分合理应用所有新知识、新枝术来有效治疗神经系统全部疾病，这是不可能的。如果要求我及时学习掌握和正确应用每日出现的难以计数的新的知识点、新的枝术方法且正确合理的应用于神经系统疾病的诊治上，我的回答肯定是“我做不到、不可能的，再给我一百个、一千个脑袋也做不到”。这种现实实际情况，各专科领域里不断出现新的亚专业，如“神经病学”大帽子下又分了多种不同亚专业，“神经免疫学”产生的背景正是这种现实情况下发生的。那么，出现“神经免疫学”后，其包含的疾病种类大大的减少了，大夫们有时间和精力在某些疾病的领域深度发展；也有利于大夫们可根据自己的兴趣、科学合理的选择有兴趣的某些领域。在这些局限的领域里大夫们才有可能系统深入学习掌握神经病学亚专业某种疾病的知识，更加准确诊断和治疗某种疾病，及时掌握相关的新的知识点，且有可能及时正确的运用于某些疾病的治疗中。

写到这里想起了“医生这个职业不同于其它职业”，其中之一是要求大夫们不间断的学习和提高，不断更新脑子里陈旧的知识，否则不久的未来被淘汰出局可能不再是需要你和我思考、考虑、想不想或者是你或我们做决定的问题了，而是我们大家将直接面对残忍的被选择；选择，此时我们的选择只有一种，不再需要思考考虑，会有“人”或“智能铁合金人”告诉你“你被淘汰出局了”。对此，我们大家不用抱怨、不用愤怒、不用惧伤、不用悲哀、更不用落泪失望、更不用内心抑郁和焦躁不安。

【下面是和微信朋友聊天的部分记录】现在又回到本文的开头。从现有的资料来看总体上“在广泛使用免疫抑制剂治疗MG之前，其患者在接受胆碱酯酶抑制剂等（非免疫抑制剂）治疗过程中不同时间点，因某些因素诱发其病情加重或出现肌无力危象等，结果导致总体死亡率在30%以上（这应该是上世纪的故事了）；而现今MG患者广泛接受合理、有效、系统的免疫抑制剂治疗后MG患者的总体死亡率降至5%以下。这样的具体数字面前，一个是大于30%而另一个是小于5%；这两个不同的数字，大于30%和小于5%，我个人认为在MG治疗史上具有里程碑意义，大幅度的减少了MG患者的病死率，使得无数的MG患者生命得以继续延续，难道不是吗 ？因此，我时常被有些医生问到：“李教授你们单位MG患者的死亡率如何呢？他们意在对我讲的数据表现出极大的怀疑、疑问，怎么可能使MG患者的病死率从30%以上下降到5%以下，不可理解啊；甚至有些外科大夫们在不知道、在不了解在MG治疗过程中除了外科手术切除胸腺外还有免疫抑制剂可用于治疗MG，那么对于这样的外科大夫免疫抑制剂的效果就不必多说了、免疫抑制剂的有效性及具体的使用方法等等就更不用谈了，简直是对牛弹琴。还有，令我感到惊呀的是有些外科大夫们说“肌无力的治疗”很简单，那不就是切除胸腺吗？MG患者的胸腺一旦被切除了肌无力症状立刻、马上就会好转（其好转机理以后再说）。是的，他们讲的也许对了1/3不到，不否认在手术切除胸腺过程中可能存在这种现象，也不否认部分MG患者当胸腺切除后原来的肌无力症状如眼睑下垂、四肢无力等症状立刻得到缓解和好转，躺着入住院的患者站着出院，患者和家属非常满意，非常满意的出院了。好事情阿！当临床医生的能给这些MG患者手术治疗后获得如此神奇、满意的疗效，有谁能不高兴呢 ？除非那是傻瓜、痴呆！从患者的角度坚定的认为给他手术治疗的大夫水平是绝顶的高，在病人心里简直是成了“神人”，感慨万千、赞叹现代医学发展到如此理想的程度。几天后，MG患者高高兴兴的带着口服的溴吡啶斯的明片回家了。出院回家后伤口也逐渐愈合了，病人按照医生的医嘱定时定点服用溴吡啶斯的明片，身体名方面状态恢复的也非常好。又过了几个月，约半年后，患者无意中感觉到又有些不舒服了，白天大太阳（阳光）下一个眼皮上抬有些费劲了、看东西有些模糊不清了；再过2、3周单侧上睑完全下垂、眼睛彻底睁不开了，对侧眼睛也开始出毛病了。1周后自感咬硬食物（牛肉等）困难、咬不烂且开始又出现吞咽困难、喝水呛咳、说话不清了、舌头活动不好了。当然，此时的病人并没有想到他的肌无力病情复发了呀！病人坚定的相信他体内的“病根”， 就是“异常的胸腺”彻底切除掉了，我的病复发，那是绝对不可能的事情。几天后患者渐出现四肢无力，行走困难到不能了。于是，这位患者躺着被家人推车推入了神经内科门诊，后来推入了神经内科病房了（其机理待以后再述）。

几个月前“新英格兰杂志”和其它一些英文期刋上发表了几篇文献，其中谈到了MG和胸腺切除手术治疗后的疗效问题。有些医生毫不客气直接了当的问我：“李教授，您是如何看待和理解这些文献中的研究结论、结果呢？您是否完全相信“新英格兰”等这样权威性杂志的文献结论呢？想了想我反问了几个问题，请问“欧美白种人MG和亚洲黄种人MG之间存在什么样的区别、差异是什么？为什么会这样？欧美国家白种人和亚洲国家黄种人的OMG之间又存在什么样的差别？为什么会出现这种现象？请问你们做过几例MuSK抗体阳性的MG患者的胸腺切除手术治疗的？ 等一些问题。那些年轻医生们摇一摇头，表示不知道问题的答案是什么？如果你们这些基本问题还不清楚的话可见对MG的认识、了解的程度是一般、一般，和普通神经内科医生比没有什么？不过看来你们还是爱学习求知识的好医生；你们凭什么一定要问、一定想知道并提出这些最基本问题的答案是什么？相信你们当中不少人肯定是不加任何思考，完全相信“新英格兰”的结论一定是正确。因为，在世界医学期刋上多年来位列第一的“新英格兰”，显得令人瞩目。一般情况下是国际上共认的具有较广泛临床指导意义和对某些疾病诊治有价值文献基本上是出自新英格兰，其意义非同小可。所以，我想完全理解他们意在什么？这不奇怪，我认为是再也正常不过的事情了。但是，我需要指出、强调的问题是请你们一定要带着脑子、问题阅读文献，阅读过程中一定要多问一问为什么？假如这篇文献数据结果是由我来写的话能否比这位作者写的更好、更科学的阐释研究结论、讲解的更清楚明白呢？假如是你的话，从阅读文献过程中能得出什么结论和结果？此文对将来的相关工作具有什么样的指导意义？此文的优缺点分别是什么？提示我们什么东东呢？我们应该从中想到什么东东？毫无隐瞒的讲，过去我就是这样做的，就是这样过来的。难道不是吗 ？千万不可不加思考直接把老外的结果、结论完完全全的移植到中国来，出现水土不符现象的。这样做的结果最终的结局又是什么呢？

实际上，从目前中国几个肌无力研究为主的神经内科单位观察到的MG患者胸腺瘤切除术后疗效来看，GMG患者胸腺切除术后的复发率可能高达40%以上。那么，最后的问题是中国的MG患者胸腺切除术后的疗效肯定和“新英格兰”等杂志的结论是不符合得、不吻合的！这怎么办呢？这不是完全否定胸腺切除治疗MG吗？但是，同样需要强调的是相当部分MG患者经胸腺切除治疗后其病情明显缓解和好转，这个问题不应有任何怀疑的。

说到这里，又回到原来的问题上胸腺切除术后的疗效之问？谁对了？谁错了？请你们大家评价，还是你们自己给出结论吧，未来是你们年轻人的。

前几个月，有一天收到一封信，当时并不知这个信来自何方，也不知道是谁写的。后来看了看信的内容后，我相信这个信很有可能是去年一次大会发言演时讲过有关“重症肌无力的诊断及其免疫治疗”方面的内容。会议发言结束后，当时有几个年轻人问过我几个问题并进行过简短的讨论，所以推测可能是其中的一位年轻医生写的信，还称我为群友，说明是李神经群内的医生。信中有一句话是这样写的：李神经是真正被神经了的专家，少见的人。从没有听说过中国的教授竞然能敢说“新英格兰”等一些国外期刋上的有些研究结论是不对！或者说是不准确需要进一步研究确认。我想将来中国MG患者胸腺切除术后疗效的具体数据将会呈现给大家，到了那时我们就会见分晓了！

我已从事神经病学临床和基础研究三十多年，曾经在英国牛津大学和美国CWRU从事过MG的研究，可以说已经积累了较为丰富的经验和汲取了一些教训，特别是在MG的治疗上。如果，我生命生存、生命的“价值存在”如何怎样才能为社会的发展进步做点事情呢？ 以上也许是问题的答案。不知说对了没有！

在人类社会发展史上，一个人的生存并不单纯是为了活着的生命而存在、活下去，如果是这样就没有任何存在的价值和意义了。我们从小学直到大学、博士毕业，当上神经科教授；在这个过程中我和我们大家从中学到了无数前辈们生存、发展、进步过程中创造的知识精华、学到人类前辈们积累下来的珍贵的知 识财富，现在成了有知识的“知识分子”了。那么现在的我们这一代人，同样需要承前启后、继承和发展前人的经验知识基础上，创造出属于我们自己的知识；我们一代人应该做些我们应该做的事情并贡献出我们心身。这一过程中人类社会不断的延续和发展进步，为我们的后来人，后来新生代们留下属于我们自己创造的经验和知识，新生代的子孙们，生命链无数次的反复过程中，继续延续人类社会并按世界自然界和人类社会自身发展规律发展…直到永远、永远…地球上人类社会的进步发展过程中无数的人类不就是这样不断追求创新过程中发现和利用自然知识、规律的吗 ？医生职业的自然属性就决定了为这个神圣崇高的医生职业枝术水平的进步发展奉献生命的全部，使其更多的病患回归到健康正常人的社会生活中。

一个人的存在和发展及创造积累的知识是非常有限的。若一个人有机会、良好的社会环境并有足够能力去影响别人，从而直接或间接促进社会进步和发展；若能带动几十人、几百人、几千人、几万人组成的群体甚或“无数”的人去从事一个对社会进步发展和大家共同追求的目标，相信这就会形成战无不胜的强大无比的力量～正能量；社会充满正能量的事业会有很大的发展进步。所以，一个人的存在并不重要，重要的是有一位或几位有能力的人去带动一大片群体，其意义远远超越了个体生命的存在。我们生存生活于当今时代，这是幸运的、我们的运气还不错。我们这一代人必须把当代的事情做好，与此同时为后来者留下属于我们自己创造的知识，努力助推人类社会健康事业发展，做出应有的贡献。李神经会诊中心群的建立和发展及在中国神经病学发展过程中的积极向上的正能量，相信已有力助推了中国神经病学的发展和提升全国神经病学领域技术水平的提升。

我们在国内首次创办的“李神经会诊中心”，为这个李神经群建立发展大家付出了无限的时间和精力，为的是全国神经科大夫们的神经病学知识水平不断提高、提升，实践能力得到加强，为的是让全国神经科医生用更好的枝术方法和知识为病患服务，最终希望这些患者早日回归到正常的社会生活中去。我想这就是我们正在做的完全是“无偿的”、“公益性”的为病人健康康复所能做的一切，大概是一切！

李柱一

2018.06.06（晚）