欧洲血液学年会的最新报道——惰性B细胞淋巴瘤

惰性B细胞淋巴瘤的治疗

——17^th EHA会议现场报道

第17届欧洲血液学年会（EHA）已于6.17在美丽的阿姆斯特丹圆满落幕，本届会议上惰性B细胞淋巴瘤部分慢性淋巴细胞白血病（CLL）仍是会议报道的重点，但由于篇幅有限，本文主要对CLL以外的其他惰性B细胞淋巴瘤治疗方面的研究进行了汇总，与大家进行分享。

1.滤泡淋巴瘤（FL）

FL在西方国家发病率较高，相关研究也比较多，本届EHA会议中惰性淋巴瘤部分关于FL的研究报道所占比例仅次于CLL，下面将就这部分内容向大家进行详细介绍。

1.1 初治FL：

I/II期非巨块型FL目前广泛认可的一线治疗为局部放疗，然而，放疗后复发始终是无法回避的问题。为降低复发率，研究者们尝试了多种方法包括扩大照射野、与化疗联合等，但这些治疗也同时增加了相关毒性。鉴于利妥昔单抗（R）在III/IV期FL治疗中的经验，且毒性反应小，有研究者考虑将R同放疗联合治疗早期FL。意大利Ruella等报道了应用利妥昔单抗联合受累野放疗（RIT-RT）治疗I/II期FL的回顾性研究的结果。共43例患者，首先给予R 375mg/m²，每周1次共4次，之后行受累野放疗，中位照射剂量30.6Gy（20-40Gy）。中位随访6.4年，无进展生存（PFS）率为69%，中生存（OS）率为95%。将这一结果同相似的一项仅单独应用受累野放疗（RT）历史研究对比，二者5年PFS率 RIT-RT组和RT组分别为69%和52%（p=0.032），存在显著差异，5年OS率二者间无明显差异（分别94%和92%）。因而该研究者认为，R联合受累野RT可延长I/II期FL的PFS，且R的应用并未明显增加不良事件，值得进一步进行前瞻性随机对照研究。

初治III/IV期有治疗指证的FL患者如何选择一线治疗方案，目前尚没有定论，多数是根据医生的习惯并结合患者具体情况而定。本届EHA会议上，美国Nastoupil等公布了其NCLS（national lymphcare study）前瞻性非随机对照研究的结果，对比不同方案（R-CHOP、R-Flu（氟达拉滨为基础的方案）、R-CVP）一线治疗III/IV期FL的疗效。共901例初治患者，根据医生决策采用不同方案治疗。结果发现，2年PFS和距再次开始治疗的时间（TTNT），R-Flu均显著优于R-CVP（HR分别为0.61和0.42），进一步亚组分析发现在病理分级为1,2级患者和FLIPI为高危组的患者，这一差异最为显著，而病理分级为3级的患者由于病例数少无法进行分析。R-CHOP则仅在FLIPI高危组患者，2年PFS和TTNT显著优于R-CVP（HR分别为0.66和0.38）。

1.2复发难治FL：

复发难治FL的治疗目前尚无统一的意见，可以选择既往的一线治疗方案，也可尝试更换其他方案，在R时代，是否在首次复发时就采用自体造血干细胞移植（ASCT）尚存在争议，而在部分特定患者，异基因造血干细胞移植由于有治愈可能也可作为尝试。本届EHA会议上共有2篇关于复发难治FL治疗的报道，一篇为意大利Fondazione Italiana Linfomi (FIL)对546例首次复发的FL患者二线治疗的回顾性研究，结果认为，在各种化疗方案中，采用含蒽环类+/-利妥昔单抗方案治疗的患者，其TTNT显著长于采用烷化剂+/-利妥昔单抗或核苷类似物+/-利妥昔单抗方案（HR 0.71, P=0.007）治疗者，而同单纯化疗+/-利妥昔单抗相比，二线治疗采用ASCT可进一步延长患者的TTNT（HR 1.79-2.4）；多因素Cox回归分析中还发现，ASCT前采用含蒽环类的方案化疗的患者，其TTNT显著优于采用非蒽环类方案化疗者（HR 1.88-3.3）。因而，该研究认为，对于首次复发的FL，二线治疗应用含蒽环类化疗联合自体造血干细胞移植或许是最佳选择，值得进一步开展前瞻随机对照研究。另一篇为意大利Tucci等对其体内净化联合ASCT治疗复发难治FL的II期前瞻性临床研究的结果进行了更新。共124例患者经含蒽环类诱导化疗（VACOP-B）+2-4疗程R-COP化疗后，应用R+HD-Ara-C行体内净化并动员采集自体周血干细胞，之后给予BEAM预处理和ASCT。结果在干细胞动员前，总体CR率和PR率分别为58%和35%，在治疗前有BCL-2重排资料的患者中，89%（40/45）的患者获得骨髓BCL-2阴性，88%（29/33）的患者获得周血BCL-2阴性。移植时所有采集物的BCL-2检测均为阴性。中位随访5.2年，81例患者仍处于CR，5年PFS率和OS率分别为54%和85%。该研究同时还发现，移植后BCL-2持续阴性与疾病持续缓解相关。

BCL-2/IGH作为FL微小残留病（MRD）的监测指标之一已得到较广泛认可，Ferrero等则报道了在出现分子学复发时抢先应用利妥昔单抗单药治疗的结果。这是一项小系列回顾性研究，共包括9例FL和9例套细胞淋巴瘤（MCL）患者，应用巢式PCR方法检测骨髓标本中BCL-2/IGH（FL）、BCL-1/IGH（MCL）和IGH（MCL）。在患者刚出现分子学复发时，给予利妥昔单抗每周1次共4次治疗，治疗后PCR检测仍阳性的患者半年内再重复上述治疗一次。结果14例重新获得分子学缓解（MR）的患者自抢先治疗起2年内均未复发，4例二次出现分子学复发（均为FL）且未再次接受利妥昔单抗抢先治疗的患者均于1年内复发，而6例抢先治疗后未取得MR的患者中2例于半年内复发。这项研究提示我们在出现分子学复发时尽早干预，可能能够逆转患者的复发态势，延长患者PFS。

2.脾边缘区淋巴瘤（SMZL）

无症状的SMZL首选治疗为观察等待，唯一例外的是合并丙肝病毒（HCV）感染的SMZL，无论有无肿瘤治疗指证，都应首先进行抗HCV治疗（干扰素+利巴韦林）。既往已有不少研究报道，伴随HCV-RNA复制水平转阴，相当一部分伴HCV感染的惰性B细胞淋巴瘤可获得部分甚至完全缓解。本届EHA会议上，俄罗斯Lepkov等报道了87例伴HCV感染的惰性B细胞淋巴瘤一线应用抗病毒治疗的结果。首先根据肿瘤细胞中是否存在HCV病毒蛋白（通过免疫组化方法检测）将这些患者分为2组（阳性组54例，阴性组33例），检测两组患者HCV-RNA复制水平，结果阳性组患者病毒复制量为3×10³~7×10⁷c/ml, 阴性组患者为阴性~5×10⁵c/ml。所有患者都给予干扰素联合利巴韦林或单独干扰素治疗。经抗病毒治疗后，阳性组患者37例（69%）淋巴瘤达CR，13例（24%）达PR，4例（7%）SD，而阴性组患者仅13例（39%）达PR，其余20例均为SD。这项研究不仅再次证实了伴HCV感染的NHL优先行抗病毒治疗的必要性，而且为预测哪些患者可能较少从抗病毒治疗中获益提供了一种简便的方法，有助于研究者们进一步探讨肿瘤的不同发病机制以及探索针对不同特征患者的最适宜治疗方案。

对于出现因脾大导致腹部症状以及合并血细胞减少的患者，脾切除仍被认为是有效的治疗手段。但由于骨髓及周血中仍存在肿瘤细胞，最终疾病仍会进展，中位出现疾病进展时间为4-5年。法国Lenglet等在本届EHA会议上报道了97例SMZL患者一线应用切脾治疗的长期随访结果，88%的患者诊断时存在骨髓受累，20例（20%）患者切脾后又进行了其他治疗（苯丁酸氮芥、氟达拉滨、CHOP、R-CHOP、R）。自切脾起中位随访6.3年，5年和10年OS率分别为84%和67%，5年和10年PFS率分别为62%和47%，患者死亡原因中一半与本病无关。影响OS的因素为患者诊断时年龄大于60岁和切脾后发生组织学转化，影响PFS的因素为诊断时存在骨髓受累和切脾后发生组织学转化。

对于不适合或不愿意进行切脾治疗的有症状的患者，则需要进行系统治疗，但最佳治疗方案、时机等仍存在争议。近期有研究显示，R单独或联合化疗治疗SMZL有效，且可以快速缩小脾脏，恢复血细胞减少，毒性可耐受。Tsimberidou报告的一项大样本回顾性研究显示，R单药、联合化疗（R-CT）与单纯化疗（CT）治疗SMZL的3年OS率分别为95%、100%和55%。这提示，CD20抗体免疫治疗或免疫化学治疗或许可成为切脾治疗的替代选择。

3.粘膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤

奥地利Kiesewetter等报道了应用单药雷利度胺（Len）治疗MALT淋巴瘤II期临床研究。共入组18例患者，其中11为初治病例，淋巴瘤原发部位包括胃、眶周、肺、腮腺、肠道和皮下组织。Len 25mg/d，连续服用21天，间隔7天后再应用下一疗程。结果ORR 62%，CR率37.5%，主要不良反应为中性粒细胞减少和皮疹/皮肤瘙痒。

4.新药研究

GA101：GA101为人源化II型抗CD20单克隆抗体，与I型抗CD20单克隆抗体不同的是，GA101可直接诱导细胞凋亡，抗体依赖的细胞毒作用也更强。本届EHA会议上，Gauss研究公布了其初步结果，该研究为II期多中心前瞻随机对照研究，比较GA101和R单药治疗复发CD20+惰性B细胞淋巴瘤的疗效。共175例（含149例FL）患者，经病种和国家分层后按1:1比例随机分入GA101组和R组，诱导方案GA101 1000mg每周1次共4周，R 375mg/m²每周1次，共4周，诱导治疗结束后28-42天疾病无进展者继续GA101或R维持治疗，2月一次共2年。主要研究终点为诱导治疗后FL患者的总有效率（ORR）。目前已中位随访15个月，结果诱导治疗后FL患者非盲法评估的ORR GA101组显著优于R组（44.6% vs 33.3% p=0.08），盲法评估的ORR GA101组仍然有明显优势（44.6% vs 26.7% p=0.01）。中位PFS两组尚无明显差异。

Inotuzumab ozogamicin（INO）：INO是将人源化抗CD22单克隆抗体同抗肿瘤抗生素卡奇霉素相结合。Goy等在本次会议上报道了应用单药INO治疗对含R的化疗或放射免疫治疗难治的惰性B细胞淋巴瘤。共入组81例患者，包括FL 72例、MZL 4例、SLL 5例，中位年龄63岁。所有患者接受INO 1.8mg/m2, 28天一疗程，共4-8疗程。中位随访10.1个月，41%的患者因不良事件中断了治疗，所有患者中位完成INO治疗 3疗程（1-8疗程）。共有75例患者可评价，ORR 61%（FL 67%），CR率28%（FL 32%），中位PFS 12个月（FL 26.9个月，MZL 8.8个月，SLL 2.4个月），中位OS未达。单独就FL患者而言，FLIPI低危组患者尚未达中位PFS，中、高危组患者中位PFS分别为11.1和12.6个月。最常见的3,4级毒性包括中性粒细胞和血小板减少、胃肠道反应、肝损害。

以上是对本届EHA会议在惰性B细胞淋巴瘤治疗方面研究报道的汇总，呈献于此，供大家交流分享。