肺泡蛋白沉积症继发感染

肺泡蛋白沉积症(pulmonary alveolar proteinosis, PAP) 是一种少见疾病，以肺泡和细支气管腔内充满过碘酸雪夫(pedodic acid Schiff,PAS)染色阳性的富磷脂蛋白物质为特征的慢性肺疾病。目前认为粒细胞原巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF）功能障碍导致巨噬细胞清除肺泡表面活性物质的能力下降是特发性PAP的可能发病机制【1】。近年研究发现【2】，GM-CSF是肺表面活性物质重要的调节因子，在先天性免疫系统及肺内的宿主防御中也具有至关重要的调节作用。因此，PAP患者易并发肺部感染，继发感染也是导致PAP死亡的重要原因。我们回顾性分析我院2001-2011年确诊的PAP伴感染的病例16例，同时以未伴发感染的PAP患10例作为对照研究，分析PAP继发感染患者的临床特征及诊疗过程，先报到如下：

1. 对象与方法

1.1入选对象：入选的所有患者根据病史、体征、胸片或胸部CT检查，并结合支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）及肺组织学活检结果符合PAP诊断标准。其中16例PAP继发感染的患者经痰涂片、痰培养、血清学检查或支气管肺泡灌洗液培养确诊的病原体感染。16例PAP继发感染的患者中，男性13例，女性3例，年龄：34-65岁，所以患者肺部均有感染病灶，其中1例伴有淋巴结结核，1例为支气管-肺泡化脓性感染。另外，10例PAP患者结合临床表现及痰培养、涂片或肺泡灌洗液培养等检查均未发现合并肺部感染依据，作为病例对照研究。

1.2 方法：

回顾性分析16例PAP继发感染患者的流行病学资料、临床表现、辅助检查、治疗措施及临床转归等；并以10例未继发感染的PAP患者为对照，分析PAP继发感染患者的临床所特有的特征。

2统计方法

采用SPSS 13.0软件进行统计分析，数据以平均值±标准差(X±S)表示，两组间临床变量比较用t检验，若方差不齐，采用Mann-Whitney U非参数检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

3结果

3.1临床特征:

16例PAP患者中，平均年龄为：46.6±7.6岁，平均病程约为：38.7±30月。男性占绝大数，比例为：81%，其中男性吸烟患者占总病例的比例为：69%。肺部感染的病原体多为机会性感染，其中结核分支杆菌最常见（7例），其次真菌感染（6例）；细菌感染以G-杆菌多见，仅一例合并支气管-肺化脓性感染患者出现G+球菌及厌氧菌感染。在确诊病原体诊断上，主要以痰及BALF培养为主，结核分枝杆菌多能从痰涂片中找到抗酸杆菌确诊。16例继发肺部感染患者中，仅2例患者出现白细胞增高，且两例感染患者分别为白色念珠菌及霉菌感染，其中霉菌感染患者（WBC:15.8*109/L）近期接受过激素治疗。12例（75%）患者接受大容量全肺灌洗术，4例未行全肺灌洗患者中2例死亡。详见表1。

3.2 PAP继发感染与疾病的严重性

血清LDH及肿瘤标志物、动脉血氧分压、肺功能均可反映出PAP患者的疾病严重程度【3-5】。与未感染的PAP患者相比较，PAP继发感染患者血清LDH为60±110U/L VS 201±76 U/L，PO2为61±11.6mmHg VS 86±12.4mmHg，具有显著性差异（P<0.05）；而在肿瘤标志物及肺功能参数间，两者无统计学差异。见表2。

3.3 WLL治疗PAP继发感染的疗效

12例患者接受分期大容量全肺灌洗术，除1例出现病情加重外，其余症状均得到改善，其中一例支气管-肺泡化脓性感染患者，经WLL术后感染得以控制。12例患者术后动脉氧分压平均提高8.5mmHg，LDH平均下降25U/L，见图1。

4.讨论

PAP是一种少见病，根据PAP的发病机制及临床特征分为3类：先天性、特发性及继发性PAP，其中90%以上为特发性PAP。在PAP发病机制中可以明确的是，特发性PAP为一种自身免疫性疾病，由于血清中出现GM—CSF自身中和性抗体，与CM—CSF特异性结合，阻断了GM—CSF功能的发挥，导致肺泡巨噬细胞功能改变，使肺泡表面活性物质清除下降所致【6】。GM-CSF通路的阻断不仅仅影响到肺表面活性物质的代谢，也影响巨噬细胞的趋化性、细胞黏附性、抗原识别受体的表达、吞噬能力、对微生物杀伤能力等免疫功能方面明显受损【2】，以及肺泡腔内蛋白样物质沉积宜于病原体生长。因此，容易并发肺部感染是PAP的一个重要特征。

我们研究发现，PAP患者易继发机会性感染，常见有结核分枝杆菌及真菌感染，此与黄慧等的研究相一致【7】，其报道的9例PAP继发感染患者均为机会性感染，其中4例为结核分枝杆菌，3例为真菌感染，及2例奴卡菌感染，其中一例奴卡菌合并巨细胞病毒感染。而我们16例患者痰及BALF标本中均未培养出奴卡氏菌属及病毒，这可能受我院检验技术的局限性有关。

在临床上，血清 LDH , 血气中PaO2及PA-aO2常作为评价PAP患者疾病严重性的指标【5】。同时研究发现，血肿瘤标志物（CEA及NSE）和肺功能（VC、TLC及TLco）也与疾病的严重性明显相关【3-4】。我们研究发现，继发感染的患者 LDH 明显高于未继发感染者，同时PaO2明显下降，此提示感染是影响疾病严重性及预后的重要因素，尤其可能是机会性感染。

临床上发现PAP继发的感染，由于机体全身免疫力降低及肺防御能力下降，抗感染治疗效果相对较差，咳喘等症状改善不明显而且易出现反复感染。本研究结果证实，WLL能够有效缓解症状，降低病情严重性，既能治疗原发病，也有利于肺部感染的控制。本研究中一例患者出现支气管-肺化脓性感染，痰培养提示混合性感染（甲型、乙型链球菌，产气球菌）且病原体对多种抗生素耐药，反复抗感染治疗病情仍进行性进展，行全肺大容量灌洗后，感染才得以控制。其可能机制为，WLL除了能机械切除支气管及肺泡内磷脂蛋白外，还可以恢复肺泡巨噬细胞、II型上皮细胞的功能，促进GM-CSF的分泌【8】。

PAP存在不同病原体感染的风险，既包括呼吸道普通致病原，也包括某些条件致病原，尤其是结核分枝杆菌和真菌。因此，对于影像学非典型表现的PAP患者，需警惕继发肺部感染可能，及早对痰、BALF及血清学等标本进行相关检测，早期确诊病原体类型，从而更针对性的进行抗感染治疗。对于感染难以控制的患者，WLL也不失为可选择的治疗方法之一。