刘志刚医生最新肿瘤放射治疗与免疫治疗论文CCR在线发表

放射治疗联合免疫治疗是目前研究的热点。中山大学附属第五医院放射治疗科刘志刚副教授在国际一流杂志Clinical Cancer Research（影响因子10.2分）发表综述，认为不仅放疗可以激活抗肿瘤免疫，免疫治疗也可通过活化T细胞，促进肿瘤血管正常化和改善组织乏氧，从而提高肿瘤的放疗敏感性。文章从另一个角度帮助我们理解放疗联合免疫治疗，值得一读。

近来，免疫检查点抑制剂治疗晚期肿瘤获得了巨大的成功。那么，它们在局部晚期肿瘤的治疗中发挥何种作用？放疗与免疫治疗能否产生协同作用？

多个研究表明，放疗与免疫治疗如免疫检查点抑制剂联用时，可激活局部或全身免疫反应（表1）。

表1:放疗联合免疫治疗的研究

放疗的免疫调节作用

放疗具有免疫调节作用。首先，放疗可促进免疫系统识别肿瘤抗原。其机制为：通过致DNA损伤，肿瘤细胞释放新抗原；上调肿瘤细胞MHC分子表达，促进肿瘤抗原向细胞毒性T细胞的递呈；促进抗原呈递细胞吞噬受损的肿瘤细胞。其次，放疗还通过诱发干扰素刺激基因（STING）介导的DNA感受通路来激活固有免疫应答。再者，在交叉递呈的树突细胞和IFN-γ的作用下，放疗能增加微环境浸润性CD8 + T细胞，减少骨髓源性抑制细胞，将肿瘤微环境从免疫抑制转为免疫激活状态。最后，放疗导致DNA双链断裂，通过ATM/ ATR / Chk1激酶，上调肿瘤细胞PD-L1的表达。放疗增强免疫治疗的机制如图1所示。

免疫检查点抑制剂的放射增敏作用

异常的肿瘤血管功能缺失，导致肿瘤内乏氧，造成放射抵抗。新近的研究表明，免疫检查点抑制剂能正常化肿瘤血管，调节微环境。这一过程是T细胞依赖性的。分泌IFN-γ的CD8 +细胞，以及1型T辅助细胞（TH1）均参与了肿瘤血管的正常化。血管正常化后，乏氧改善，放射敏感性增强，肿瘤消退，重新编辑所处的免疫微环境，进一步加强免疫治疗的效果（图2）。目前多个放疗联合免疫检查点抑制剂的临床研究的正在进行中。

放疗联合免疫治疗的最佳时机

放疗和免疫治疗的时机选择格外重要。分析临床数据表明，放疗同步免疫治疗，或在放疗开始后立即开始免疫治疗，可能比放疗续贯免疫治疗效果更好。理论上，仅当免疫治疗与放疗同步，或先于放疗之前，免疫治疗才能通过改善肿瘤微环境来发挥放疗增敏作用。但是，应注意放疗联合免疫治疗的毒性反应。

联合免疫治疗时，放疗的最佳剂量分割方案

联合免疫治疗时，放疗最佳剂量分割方案尚无定论。常规分割（即2Gy/次，每日一次）能促进肿瘤血管正常化，但可能造成免疫抑制微环境；大分割可促进抗原呈递细胞的成熟，增加免疫细胞向肿瘤浸润，但会引起更多的血管损伤，从而减少血流和灌注。迄今，免疫治疗期间最佳放疗剂量及分割方案仍不清楚。

寻找监测疗效的标志物

寻找合适的标记物，来指导精准免疫治疗迫在眉睫。与传统抗肿瘤治疗不同的是，免疫治疗具有起效晚，体积改变未必能反映疗效等特点。目前几种标志物，如DNA修复缺陷，突变负荷，PDL1表达和肠道微生物组等还在验证中。在免疫治疗早期无创监测肿瘤血管灌注有望成为预测疗效的理想标志物（图3）。在放疗联合免疫治疗中这一方法是否依然有效、能否临床推广仍需进一步的研究。

结论

总之，放疗能增加免疫治疗疗效，免疫治疗又能增加放射敏感性。免疫检查点抑制剂能促进血管正常化，改善肿瘤灌注，通过IFN介导的T细胞和内皮细胞之间的信号传导，以T细胞依赖的途径减轻瘤内乏氧。微环境中的这些变化可减轻组织乏氧、减少酸中毒和增加杀灭肿瘤细胞所需的活性氧，从而提高肿瘤的放射敏感性。深入了解放疗与免疫重编排之间的关系对设计联合治疗的临床研究具有重要意义。随着免疫治疗在实体瘤治疗地位的提升，利用放疗和免疫治疗之间的相互作用，开辟联合治疗新领域，以增加疗效、尽可能的减少毒性。

文章出自The reciprocity between radiotherapy andcancer immunotherapy. Clinical Cancer Research. 2019 Mar 15;25(6):1709-1717.