对特发性身材矮小儿童诊断和 治疗的共识声明

J Clin Endocrinol Metab, 2008,93:4210-4217 译者：苏喆 Hf校者：杜敏联

身材矮小是小儿内分泌科和其他儿科医生最常遇到的主诉之一，其屮有相当数量病因不明，称为 特发性身材矮小(ISS)。生长激素研究学会，Lawson Wilkins儿科内分泌学会与欧洲儿科内分泌学会于2007年10月17日至20日在美国加利福尼亚洲 Santa Monica举行国际研讨会，邀请该领域顶级专家和所有国际性儿科内分泌学会代表评阅和讨论有关ISS患儿诊治的现有资料，参与起草关于ISS的共同声明。与会专家参照过去制定的成人和儿童生长激素缺乏症(GHD)诊治纲要和组委会准备的两篇综述, 按照严格的程序对关键问题进行深入讨论。草案经全体与会者认真审阅，增补修改，投票表决和签字同意后定稿。

定义和流行情况

ISS是指个体身高低于年龄、性别与其相同的正常群体平均值2SD以上，且无全身性、内分泌、营养性 疾病或染色体异常状况，特别是ISS患儿的出生体重 和生长激素(GH)水平均正常。ISS可由多种目前尚不 明确的病因引起，约占所有身材矮小儿童低于正常平均数2SD或以上）的60%~80%,包括体质性生长和青春期延迟(CDGP)及家族性身材矮小。诊断1SS吋应排除表型异常(如骨骼发育不良或Turner综合征)，出生

DOI： 10.3760/cma.j.isan.1000-6699.2009.01.032 译窜者单位：510080广州.中山人学附属第一医院儿科

体重或身长小于相应胎龄，以及有明确病因(如乳糜 泻、炎症性肠病、青少年慢性关节炎、生长激索缺 乏或抵抗、垂体功能减退、库欣综合征等)的患儿。

ISS的分类

按照生长发育标准可将iss分为两类，一类有身材矮小家族史，身高在根据父母身高所预期的范围(最 终遗传身高)内；兄一类则是身高低于最终遗传身高= 最终遗传身高通常用Tanner法计算(父母平均身高士 6.5cm),但通过校正遗传身高的标准差离差值(SDS, 0.72X父母身高SDS均数)和遗传身高范围下限(校正遗传身髙-1.6 SDS)«f得到更准确的结果。

ISS还应根据是否有骨龄延迟进行分类，后者提示时能有生长和青春发育滞后。这也有助于预测成年后的身品，发现延缓的儿童成年后身材会较品< 无身材矮小家族史的矮小儿童，其成年后身高通常低于遗传身高。

矮小儿童的检杏

对身材矮小儿童的检查应从详询病史和全面体检开始，前者包括家族史和过去史，后者包括表型特点、躯体比例和青春期阶段。应特别注意父母是否系近亲结婚和他们青春发育的年龄，以及一、二级亲属的身髙。还应了解进儿的出生史(如有无宫内生长障碍和围产期并发症)和既往史(有无慢性病或相关症状、用药情况、营养状态、社会心理状态和认知能力发展等)。此外也应评估患儿及其父母对身材矮小的看法和关注程度。尽可能取得患儿以往的生长记录，并标注于适当的图表》世界卫生组织 (WHO)建议对5岁以下儿童可选用他们最近公布的生长曲线进行评估。对5岁以上儿童则最好选用各种族专用的生长量表。对于第一代领养儿童，应选用出生国的生K：图表，其后代则ft选用领养国的生长图表。体检从一开始即应采用指距、坐高或上下部比例以及BMI等指标对生长迟缓程度和身材比例进行定S测定，4岁以下应测ft头围。应注意寻找有无提示某些综合征的异常体征，考虑某些慢性疾病和内分泌疾病的可能。

筛选检查和初步诊断

病史和体检未能提示诊断的患者需作如下实验室检查：全血细胞计数、血沉、血肌酐、电解质、 碳酸氢盐、血钙、磷、碱性磷酸酶、白蛋白、TSH、 游离T₄和胰岛素样生长因子I(ICF-I)水平，并建议检査乳糜泻。所有病因不明的矮小女童和伴外生殖器异常的矮小男童，均应检查染色体核型。应拍摄骨龄X线片并由专家读片。对疑有骨骼发育异常者(如 非匀称性矮小或身高SDS明显低于父母身高SDS)应进行全面的骨骼检查，并请骨科专家会诊。

GH-IGF-I轴的检查

在诊断ISS之前必须先排除GHD,而目前还没 有一项或一组试验能诊断GHD，因此必需将临床表 现和生化检査结合起来进行判断。对病史和体检符合GHD,或生长速度缓慢，或血IGF-I水平低下者均应进行GH激发试验。大部分专家认为生长速度正常、无骨龄延迟、血清IGF-I水平高于相应年龄正常均值的矮小儿童小需要作GH激发试验。GH激发用药的选择和是否用性激素预作准备则因国家而不同。 临床上符合GHD标准的儿童，如GH激发试验的峰 值<10ng/ml,按常规可诊断为GHD。但目前正在 推出新的GH参考标准，可能要下调正常范围的下限。 自发性GH分泌的监测(夜间或24h)不应作为常规, 但高度推荐将IGF-I水平作为诊断的一个依据。胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP-3)测定对身材矮小 的诊断价值不大，但在3岁下儿童中，其水平降低有助于诊断GHD。已知用现有的商业性试剂盒和各实 验室自行建立的方法所测定的GH和IGF-I水平以及 对结果的解释均有很大差别，因而可靠的实验操作和适用的参考标准极为重要。对确诊为GHD或怀疑有颅内病灶的矮小患儿，应进行下丘脑-垂体MRI检查。如已确诊为ISS,则不必再作MRI。IGF生成试验虽然能够检出严重的GH抵抗，但是目前还不能识 别中等程度的病例。应建立更好的参考标准以提高诊断的效率与准确性，并应鼓励对GH敏感性的其他指标进行研究。

基因检测

对于已建立基因诊断的一些疾病(如Noonan综合征或GH不敏感综合征)，应检査与身材矮小相关的特定基因。在Genetest(www.genetests.org)等网站上可找到能够进行这些检测的实验室。虽然不是 每一个ISS患儿都需进行SHOX基因分析，但临床疑 似SHOX基因单倍体缺陷的患儿都应接受这项检测。

ISS患儿的社会心理状态

根据目前所有的资料，还难以判断身材矮小对 患儿社会心理适应能力的影响。身材矮小可能导致 行为幼稚、被当作幼儿对待、自尊心受损、以及经 常受欺负。患儿对身材矮小的适应性以及身材矮小 给他们带来的影响有显著的个体差异，与父母的态 度和社会上流行的看法等正面和反面因素有关。患 儿可能经常感到有压力，但很少有真正的心理问题。 总体而言，大多数矮小儿童的社会心理状态在正常 范W内，但对身髙<-2.5s患儿的研究还不充分。

ISS患儿治疗的伦理原则

对iss患儿的诊断和治疗应在儿科内分泌医生指 导下进行，根据证据制定处理方案。患儿的利益应 放在首位。促进生长的措施不仅应当有效，而且须 权衡其利弊，也应包括咨询等其他疗法。治疗过程 中应定期评估疗效和安全性，注意调整治疗方案和 药物剂量；如疗效不佳，或已达到吋能接受的身高, 或患儿k大后不愿继续治疗，则应考虑停药。治疗 的首要ri标是达到正常的成年身髙，其次为在儿童 期达到正常身高。医生应与患儿家庭坦诚讨论现实 的期望身高和最终结果与预期之间的可能差距。

ISS患儿治疗指征

(1J生长发育指标_：在美国等8个国家中，有关 当局批准身高低于-2.25SDS(第1.2百分位)的儿童使 用GH治疗。本次研讨会认为身高低于-3--2SDS时 应当用GH治疗。但在治疗开始前应考虑患儿年龄。 以5岁至音奋早期为最佳。（2)社会心理学指标：医生应评估身材矮小的程度及患儿对此的看法，对那些不介意自己身髙的儿童一般不主张治疗。而对那些受身材矮小困扰的儿童则应给予药物或心理干预。 由于社会心理行为很难进行定量，因而GH治疗对此类患儿在心理方面的好处尚未得到证实。（3)暂无生化指标。

GH以外的其他治疗方法

1.蛋白质化激素：已有的对照试验显示氧甲氢 龙可加快生长速度，但预期或实际成身高并无显著 改善。小剂量睾酮可使线性牛长短期加速而几乎不 伴有骨龄提前或影响成年身高。虽然两种药物对身 材轻中度矮小(>-2.5SDS)的CDGP男童均有效，但 睾酮对预期成年身髙在正常范丨剩(Aj的此类男童最合适。 氧甲氢龙的优点是可U服用药，缺点为有弱雄激素 作用和远期肝毐性。

2.IGF-I：在美国，日本和欧洲，IGF-I已被批准 用于丨GF严重缺乏而GH分泌正常(对GH不敏感丨的矮 小儿童。理论h，GH治疗无效的ISS患儿可选用IGF-I， 但目前还缺乏关于后者有效性和安全性的资料。

3. GnRH拟似物(GnRHa):单独应用GnRHa对 成年身高的改善作用不大，并对能在短期内对骨密 度产生负面影响，以及因青春发會延迟而引起小良 心理变化，故不予推荐。然而GnRHa (至少使用3年） 与GH联用可能有•定效果。

4. 芳香化酶抑制剂：可在有雄激素的情况下促 进牛长，而骨龄的增长则因雌激素合成受抑制而减缓。 已有文献报道该药能改善ISS男童的预期成年身高, 但尚无成年后实际身高的资料、亦未见关丁-其远期 有效性和安全性的报道。目前也无充分证据支持该 药可用于ISS女童。最新的研究结果显示，联用GH 和芳香化酶抑制剂至少2年可延缓骨龄进展并改善预 期成年身卨，但仍需进行长期随访。

5. 心理咨询：应进行心理治疗，帮助患儿适应 其矮小身材，加强他们应对压力的能力，并采取措 施减少社会对身材矮小者的偏见，以取代或辅助 激素治疗。

GH疗效的判断

使用GH的第1年中治疗有效的指标包括身高 SDS增加0.3~0.5以上，身髙增长速度超过3cm/年, 或身高增速SDS大于+1。另一重要的指标为能否使 身高在儿童期A达到接近正常。可用数学模型估计 与所选剂量相应的治疗效果。IGF-I测定可HJ于评估

GH治疗的有效性、安全性和患儿的顺从性、并可据 此调查GH用量。除此以外，无需常规进行其他生化 测试。目前不主将心理学千预作为治疗常规。

远期疗效指标包括成年身高SDS。成年身髙SDS 减去GH治疗丌始时的身卨SDS,成年身卨减去预期 身高，成年身高减去遗传身高。此外，还应评估GH 治疗对这些病人社会心理和代谢的K期影响。

预期成年身高和目前身高对决定是否使 用GH治疗的影响

预期成年身高可能不够准确，伹如与其它标准(宵 春发育家族史和父母遗传身高)结合，可有助于决定 与否使用GH治疗。有纵向研究显示，在ISS患儿中 骨龄延迟会影响预测的准确性。骨龄延迟2年左右的 患儿，平均成年身高接近预期值;无骨龄延迟者，成 年身高明显超过原来预期值；但骨龄延迟超过2年者, 则成年身髙明显低于预期身卨。

患儿身材越矮小，越应多考虑用GH治疗。芡国 等8国批准的切点为-2.25 SDS,而其他一些国家的切 点更低。有些专家认为身高在-2.0 SDS以下和身高低 于父母遗传身高2.0 SDS以上及(或)预期身高在-2.0 SDS以下的患儿均应考虑用GH治疗。

GH对ISS的疗效

与GH问世前的ISS患者，本人治疗前的预期成 年身高，未经治疗或使用安慰剂的对照者等相比, 1SS患儿用GH治疗平均4〜7年后，成年身高增加的均 值为3.5〜7.5 cm.疗效的个体差异很大并有剂量依赖 性。有学者发现,较大剂量的GH(>53 ng • kg-¹. d"¹) 可能使骨龄和青春期提前，但未得到其他研究的证实。 GH的疗效受到多种因素的影响，其中许多仍属 未知。年龄小或体重大，GH用最大，以及预期遗传 身高相同的患儿中身材最矮者的疗效最好，这些因 素可以说明约40%的疗效差别。幵始治疗时的年龄 对成年身高有负面影响，而父母遗传身高，开始治 疗时的身高，骨龄延迟和GH治疗第1年的疗效则有 正面影响。长期研究未能证实在基线和治疗过程中 IGF-I等生化指标可用于疗效判断，但一项为期2年 的研究提出IGF-I升高与短期身髙增长相关。

ISS患儿使用GH治疗的有效性和安全性

接受GH治疗的儿童应每3-6个月测量身高、体重、 检查青春发育情况和有无副作用。定期检查有无脊 柱侧凸、扁桃体增生、视乳头水肿和股骨头脱位。 治疗1年后，计算身高增速SDS和身高SDS的变化, 以评价疗效。定期监测青春发育情况和骨龄，重新 预测身高和决定是否需要干预青春发育进程。如青 春期开始时的预期身高低于-2.0 SDS,两性均可考 虑加用GnRHa。IGF-I水平吋能有助于指导GH剂量 的调查，但对IGF-1异常增高的意义还不清楚。迄今 尚无ISS患儿用GH治疗后血糖增高的报道，但对是 否需要常规监测血糖仍有争论。

GH治疗方案的调查和治疗无效的定义

通常根据体重来选择和调整GH剂量，如生长速 度不理想，可考虑加量。目前尚无有关GH剂量大亍 50 ng . kg-¹, d-¹时ISS患儿远期安全性的确切资料。 其他儿科疾病中GH用量的卜.限约为70 ^g kg¹ • d-!o 在美国，FDA目前批准用于治疗ISS的GH剂量为 0.30-0.37 mg • kg¹. 将来有望借助于生长预测 型来选择更恰当的GH剂量。IGF-I可用于评估患者 的依从性及对GH的敏感性；如持续增高(>2.5 SDS), 应考虑减少GH用量。近来对根据IGF-I调整GH用量 的研究表现，如使IGF-I保持在较高水平，在短期内 可促进生长，但长期研究未能证实这一方法的安全性、 成本效益，或对成年身高有改善作用。

由丁 GH疗效是一种连续性的变量，因而治疗无 效的定义只能是一个任意选定的数字。我们推荐将 身高增速SDS低于+1或身高SDS増加小于0.3-0.5作为 判断第1年疗效不佳的标准。确定GH治疗无效的其 他新方法有疗效预测模型，按不同性别和年龄制定 的生长-反应图表。如疗效欠佳而能肯定患者已遵嘱 用药、则可增加GH剂量。使用较大剂量治疗1-2年后， 如生长速度仍不理想，应停用GH,改用其他治疗。

GH的疗程、副作用和成本/效益分析

对GH的疗程有两种不同的观点，一派认为应在 接近成年身高时停药[生长速度<2cm/年，及(或)男 童骨龄>16岁，女童>14岁】，另一派认为，可在身高 达到成年人正常范围(-2 SDS以上)或另一可接受水平 时停药。停药与否还取决于患者及其家人对身高的 期望值，继续治疗的性价比或患儿因其他原因而要 求停止治疗。

ISS患儿应用GH时可能出现的副作用与以前报 道屮因其他指征而接受GH治疗的患儿相似，但总体 来说发生的机会较小，也未见有关长期副作用的报道。 停药后的随访重点为监测肿瘤发生和代谢异常，但 还不清楚此类研究是否可行。已知ISS患儿经由GH 治疗改善最终身高所耑的平均费用为1-2万荧元/cm, 必需权衡GH治疗与高昂费用之间的关系。

未来的研究方向

主要有三个方面。（1)改进诊断方法，根据1SS患 儿的病情和对治疗的反应将他们进一步分成不同的 亚组。涉及的学科和方法包括分子遗传学、蛋白质 组学和药物基因组学，更敏感的GH和IGF-I测定方 法以及更好的预测模型。（2)用于该群体的社会心理 学干预措施及其效果。（3)通过设计周密的对照试验, 研究辅助药物的作用，如GH和GnRHa、芳香化酶

仰制剂或IGF-I的联合应用。

结论

ISS在小儿内分泌临床上并不罕见，经详细检查 确定诊断后，有多种治疗方法可供选择。为了使这 些患儿得到安全有效的治疗，有必要深入进行临床 研究，开发新的诊断和治疗方法。