异戊酸血症的遗传

一、概述

异戊酸血症(IVA)是由于异戊酰辅酶A脱氢酶（IVD）缺乏，导致异戊酰辅酶A及其代谢产物积聚而导致的一种常染色体隐性遗传病。患者成纤维细胞线粒体中酶活性约为正常的0%~43%。异戊酰辅酶A脱氢酶的基因（IVD）定位于人染色体15q14~q 15。该临床表型不一，部分是由非遗传因素所致。同一家族中，既可以有急性新生儿期发病者，也可以有慢性间歇型患者。2018年5月11日，该疾病被列入国家卫生健康委员会等5部门联合制定的《第一批罕见病目录》。我国的发病率为1/160 000。

二、临床表现

该病有两种不同的临床类型，约半数病人表现为急性严重的新生儿期疾病，而另一半病例表现为慢性间歇性发作。急性发作时出现的“汗脚气味”是有价值的诊断证据。

1.急性型 婴儿在出生时正常，数天内(通常3~4天)出现拒奶、呕吐、脱水、倦怠和嗜睡。多有震颤或颤搐、惊厥。常伴有难闻的"汗脚"气味。代谢性酸中毒伴轻至中度酮尿，乳酸血症， 低钙血症。迅速出现青紫，继而昏迷、死亡。死亡原因可能是严重代谢性酸中毒、脑水肿、出血或继发性感染。如病人在新生儿期存活，病程可转为慢性间歇型，其后发育可能正常。

2.慢性间歇型 首次发作通常在1岁以内，一般在上呼吸道感染或高蛋白饮食后发生。反复发作的症状包括呕吐、嗜睡，进展为昏迷。有酸中毒伴酮尿，以及特殊的"汗脚"气味等。限制蛋白质摄人和输注葡萄糖可缓解症状。多数慢性间歇型病例精神运动发育正常，但部分病例可有轻度甚或重度智能落后。早期诊断结合限制蛋白质摄人，使用甘氨酸和肉碱等，使患者正常发育的可能性大大提高。

三、遗传学诊断

按照常染色体隐性遗传病的特点进行遗传学检查。

1.致病基因 致病IVD位于染色体15q14-15，有16个外显子。现已发现IVD 有近40种突变，其中26种为错义或无义突变，9种为剪切突变，3种小缺失或插入突变。错义突变在无症状患儿中常见。

2.先证者检查 先对家族内的先证者进行IVD的16个外显子突变检测，用PCR后直接测序方法对该基因编码区进行突变分析。先证者的基因检查结果应该符合常染色体隐性遗传模式。

四、遗传咨询

按照常染色体隐性遗传方式进行遗传咨询。

1.患者的基因型 患者为纯合或复合杂合基因突变致病 双亲均为杂合子携带者。

2.先证者同胞的发病风险评估 应患者的双亲为杂合子携带者，其同胞中纯合或复合杂合突变的概率为25%，杂合子携带者为50%。基因完全正常者25%。

3.患者后的风险评估

（1）患者与正常人婚配，其后代均为杂合子携带者；

（2）患者与杂合子婚配，其后代50%为杂合子携带者，50%为患者；

（3）患者与患者婚配，其后代100%的为纯合子或复合杂合突变的患者。