两性畸形的诊断和治疗

第一节 概述

一、 性的分化

人类性分化非常复杂，需经过三个连续的阶段。遗传性别或染色体性别、性腺性别和表型性别。遗传性别是母亲的X染色体配子和父亲的X或Y染色体配子结合形成XX或XY合子。遗传性别指导原始性腺分化成卵巢或睾丸，这就是性腺性别。表型性别是胚胎的生殖管和外阴部分化而来的。生殖系统在胚胎期都经过一个男女不分的未分化期。当原始性腺分化成睾丸后，它分泌的睾酮和抑制苗勒管物质(muellerian inhibiting substance,MIS),分别作用于中肾管（Wolf管）和苗勒管（副中肾管，Muller管)这两对生殖管；睾酮促使中肾管分化成输精管、附睾和精囊；MIS使苗勒管退化、消失。卵巢缺失睾酮的作用，在胚胎期也不分泌MIS，因此中肾管退化、消失，苗勒管则分化成子宫输卵管和上部阴道。在男性由于睾酮的还原产物双氢睾酮的作用，原始会阴和尿生殖窦一起分化成阴茎和阴囊；在女性因没有双氢睾酮的作用，分化成下部阴道和前庭。

从性别表型的发生机制来看睾丸和卵巢所起的作用不是等同的。男性表型的分化完全是睾丸的作用，而女性的分化和卵巢无关，因为胚胎的生殖管和外阴具有自发的向女性分化的能力。

正常的性分化从胚胎发育开始至青春期发育成熟，是一个连续的过程。在此过程中胚胎期的性分化形成人的主性征，到青春期时性腺发育加速，性激素分泌增多，第二性征发育明显，最终成为性成熟的男性和女性。

二、 两性畸形的病因

两性畸形可起因于先天性缺陷或后天获得性异常，后天获得性异常主要是缘于某些全身性疾病、接触某些物理、化学因素或局部病变。性分化异常可能源于染色体、生殖腺或性激素的产生及活性异常，可发生于宫内发育的任何阶段，并导致不同程度的两性畸形。

（一）染色体 染色体异常是导致性腺疾病的重要原因。在精子和卵子成熟过程中性染色体不分离或结构改变导致了性染色体的畸变，性染色体畸变可分数目畸变和结构畸变，数目畸变是染色体为非整倍体，即多于或少于正常的46条，男性发育异常中以Klinefelter综合症最多，由于染色体不分离导致X染色体增多，增多的X染色体抑制了Y染色体的正常功能，造成睾丸发育不良，典型核型为47,XXY；女性原发性闭经者以Tuner综合征最多，由于染色体不分离导致X染色体缺失或嵌合体染色体长臂上卵巢发育的两个键区域Xq13-22和Xq22-26的缺失、断裂或易位，使所有初级卵母细胞核迅速分裂、死亡、最终消失，典型核型为45，XY.。染色体结构异常同样影响性腺的发育，大Y染色体的异态现象与临床异常间有某种关系。

（二）基因 整个性腺的分化、发育与成熟、衰老主要是由基因和染色体来调控。由于基因突变，睾丸、卵巢、肾上腺的性激素分泌异常或激素本身的作用，导致了性腺疾病。虽然染色体数目和结构无异常，但往往存在染色体性别与性腺性别、外生殖器性别不一致现象，即两性畸形。这种基因突变包括性别决定基因，影响性激素合成和作用的基因等。

2.1 性别决定基因 1990年Sinclair等从人类Y染色体上分离出性别决定基因（sex-determining region of Y chromosome,SRY）,SRY因子是人类染色体上睾丸决定因子(testis-determining factor,TDF)的最佳候选因子。Y染色体在性别决定中起主导作用，有Y染色体存在原始性腺发育成睾丸，无Y染色体使原始性腺发育成卵巢。一般情况下，两性畸形者，不论其核型如何，只要有SRY基因存在，就会有睾丸组织存在。

2.2 性激素合成代谢酶和激素受体基因 与性腺相关的基因还包括17羟化酶、21羟化酶、雄激素受体（AR）、5还原酶和苗勒管抑制因子（MIS）及其受体等，这些基因突变导致雄激素合成和作用障碍而导致两性畸形。

三、性别认定

个体的性别不能单独根据外阴形态、生殖管或核型（染色体组型）来决定，应从形态标准（表型）和行为标准两方面综合考虑。

（一）形态标准包括如下方面：

1.核型 46，XY或46，XX。

2.性腺 卵巢或睾丸。

3.生殖管 男性由中肾管分化的输精管、阴囊、附睾；女性由苗勒管分化的输卵管、子宫。

4.外阴部及第二性征 男性外阴部为阴茎及阴囊，尿道口在阴茎头顶端，睾丸在阴囊内，青春期肌肉发达、声音低沉、胡须生长、阴毛呈菱形分布。女性尿道口及阴道口分别开口在前庭、阴蒂小，青春期出现月经、乳房肥大、阴毛一般呈倒三角分布。

（二）行为标准分为

1.抚育性别 当男或女性抚育的性别，包括名字、衣服、发型。

2.社会性别 个体对同性或异性的反应如：性格、癖好等。

四．两性畸形的定义和分类

广义的两性畸形 4条形态标准间矛盾的个体，其性腺生殖管和外阴部三方面无矛盾，但性染色体出现畸变。

狭义的两型畸形（Hermaphroditism） 遗传性别或染色体性别、性腺性别和表型性别三者间不一致，以及临床上明显的两性体。由于两性畸形的病原多种多样、变型很多，因此其分类比较困难，根据性腺的显微镜检查结果把两性体分为真、假两型畸形。即:

1. 假两性畸（pseudohemaphroditism） 假两性畸是指男女个体的遗传性别，性腺性别和表型性别不一致的一组性分化异常的疾病，即性腺性别与遗传性别一致，而生殖导管和生殖窦的发育却具有异性的成分或兼有两性的特征。假两性畸形以遗传性别和性腺性别为基础又将假两性畸形再分为女性假两性畸形和男性假两性畸形。

2. 真两性畸形(truehemaphroditism) 真两性畸形是在机体内同时存在卵巢和睾丸组织。

五．两性畸形的诊断

外阴部明显非男非女的患者，常常被诊断为两性畸形。两性畸形的诊断较为复杂。询问病史、体格检查、实验室检查、影像学检查以及必要的手术探查有助于确诊。

（一） 病史 要仔细询问母亲孕期用药史，有无近亲婚配史、有无家族遗传史，

（二） 临床表现 可多种多样，

（三） 体检 注意外生殖器的检查，有无尿道下裂、小阴唇、阴蒂、大小阴唇融合程度，性腺的位置，睾丸有无触及。成年患者的身高及乳腺是否发育。

（四） 实验室检查 在病因诊断过程中非常关键。

1.染色体检查 具有诊断价值。G显带染色体核型分析是最经典的染色体检查方法；聚合酶链反应（PCR）可在短期内检测到性别决定基因SRY，有一定的参考价值；DNA探针和基因芯片技术可发现染色体的基因突变；最精确的染色体核型分析方法是FISH（荧光原位杂交技术），与流式细胞技术结合，快速准确、漏检率低、准确的定位到基因。

2.激素测定 激素的测定主要包括如下内容。

（1）.性腺相关激素 包括血浆FSH、LH、睾酮、雌激素及C19、C21类固醇等测定可以明确病因，地塞米松试验有助于鉴别先天性肾上腺皮质增生症。

（2）.应用hCG进行睾酮刺激实验能确定睾丸组织的功能。hCG刺激实验有助于鉴别5-还原酶缺乏症、雄激素合成障碍和不完全性雄激素抵抗综合症的诊断，还可以评估睾丸对hCG的治疗反应。

(3).外阴部皮肤纤维细胞雄激素受体结合力缺陷是诊断雄激素不敏感综合征的金标准。

3.影像学检查 如超声和肾图可发现泌尿生殖轴的形态异常，腹部和阴囊超声检查可以了解性腺的部位和性质，还可检查外生殖器、双侧腹股沟、盆腔及肾上腺。CT或MRI有助于确诊肾上腺皮质增生。

4.腹腔镜检查和剖腹探查 虽为有创性检查，对于性腺定位、定性困难者可以考虑。

5.性腺的病理学检查 可以为性腺的性质提供直接的证据。

六．两性畸形的治疗

两性畸形原因复杂，胚胎发育过程中任何环节的异常都可导致性别发育异常，如能早期发现，早期诊断，结合合理的治疗，不但可使患者第二性征适当发育，而且可有效防止性腺恶变的可能。

目的 成为单一性别，达到能够结婚与性生活的目的，对有可能妊娠者尽可能辅助完成生育。

原则 应根据两性畸形的分类、生殖器畸形情况、解剖特点和家庭倾向确定抚养性别。

治疗由手术治疗和激素替代治疗组成，前者主要包括外生殖器矫形和性腺去留；后者根据性别选择进行相应激素治疗。腹腔镜作为一种微创手术方法，越来越起着重要的作用。它可以替代剖腹探查，进行性腺检查、性腺活检，切除与确定性别不符的性腺未发育的及有可能恶变潜能的性腺、内生管道及行睾丸下降固定术。

第二节 女性假两性畸形

女性假两性畸形的染色体核型为正常女性的46，XX，有正常的卵巢和苗勒氏管衍生物(子宫、输卵管和阴道上2/3)，伴外生殖器两性畸形。

一．病因 多见于胚胎性分化时期内接触雄激素，男性化程度与胎儿接触雄激素是所处的发育阶段有关。女性假两性畸形的病因：

1. 男性化型先天性肾上腺皮质增生(congenital adrenal hyperplasia,CAH)

从遗传学角度来看，男性化型先天性肾上腺皮质增生患者性染色体和性腺正常或基本正常，此病是一组常染色体隐性基因遗传的先天性疾病。CAH与多种合成皮质激素的酶缺陷有关，由于某种酶的缺乏造成皮质激素合成障碍及其前体物质的集聚，使性激素合成过量或缺乏，从而诱发了男女性分化发育异常和不同程度肾上腺皮质功能异常的病理学表现。

CAH是女性假两性畸形最主要的原因，可在尿生殖窦检查时发现阴道开口和子宫颈，插管造影可显示子宫和输卵管，尿中类固醇变化有助于明确诊断。男性CAH细胞核染色质为阴性，染色体为XY，男性双侧睾丸小，尿中类固醇变化有助于确诊。

2. 胎盘芳香化酶P450缺乏

3. 母亲摄入或产生雄激素过多

发病机理主要是胚胎发育早期大量雄激素药物（如睾丸酮）在5-还原酶的作用下，转化为双氢睾酮，后者可使外生殖器始基发育为男性生殖器。

4. 非雄激素引起的尿生殖窦发育异常

二．诊断

2.1病史 患者的家族史、患者母亲的妊娠史，特别是妊娠期间雌激素或雄激素的用药史，阳性病史有利于两性畸形的诊断。

2.2临床表现 轻症男性化表现为阴蒂肥大，完全融合者表现为类似隐睾伴完全性尿道下裂的男性尿道口共同开口于“阴茎”根部，阴道和尿道无分隔或分隔不全。

2.3体征 对婴幼儿外阴发育异常，仔细对生殖褶和腹股沟处进行触诊，确定性腺是诊断的第一步。不能触及性腺。对于青春期或成年后因外阴发育异常或原发闭经及不孕就诊者，应注意第二性征、外生殖器发育情况，仔细进行盆腔检查。

2.4辅助检查

对可疑新生儿可做染色体检查已确定真实性别。女性CAH的细胞核染色质阳性，染色体为XX。

2.5激素的测定

先天性肾上腺皮质增生 血浆17-羟孕酮升高，24h尿17-酮类固醇（17-KS）增高、血清睾酮增高、皮质醇降低。

2.6影像学检查 如超声和肾图可发现泌尿生殖轴的形态异常，超声探查外生殖器、双侧腹股沟、盆腔及肾上腺。CT或MRI有助于确诊肾上腺皮质增生。

三．治疗 治疗的目的是经过手术或药物治疗后，成为单一性体并具备性功能。早期诊断和治疗、坚持补充肾上腺皮质激素。

手术治疗 最好在2-4岁时进行手术矫形，对于尿道下裂应手术矫正，阴蒂肥大者可保留血管神经的的阴蒂缩小术、阴道和外阴成形术。对于成年患者在改善阴蒂外观的同时保留其感觉及勃起功能，充分告知患者行阴蒂手术对性功能的潜在影响。

激素替代治疗 补充缺乏的皮质醇以抑制ACTH的分泌和肾上腺皮质增生，减少雄激素分泌，达到抑制男性化，促进正常生长和性腺正常成熟的目的。皮质激素治疗剂量应调整到既有治疗作用，又能减少副作用的最小剂量。

对于先天性肾上腺皮质增生症，疗效的满意程度取决于病情的严重程度和开始治疗的时间的早晚，CAH的治疗是终生的。2岁以内开始治疗能有较好的控制阴蒂继续增大与其它男性化发展，抑制骨垢过早愈合而造成身材较矮。较低剂量的氢化可的松可以避免过多糖皮质激素对生长的抑制，治疗期间需监测生长、骨龄和17-羟孕酮水平，根据17-KS水平调整用药剂量，可改善卵巢功能，患者可以妊娠。

第三节 男性假两性畸形

男性假两性畸形的染色体核型为46，XY，性腺为睾丸，但有苗勒管衍化的生殖管和（或）外生殖器男性化不全。

一、病因 男性假两性畸形的主要病因是X染色体上的基因突变引起，其病因有：

1. 睾酮生物合成异常

2. 雄激素对靶组织的作用异常

3. 睾丸发育不全

4. Muller管抵抗综合征

5. Leydig细胞对黄体生成素无反应

二、临床表现 外生殖器完全女性型伴盲管阴道、两性畸形或基本男性型伴有尿道下裂，睾丸位于腹股沟管内，有附睾和输精管，无子宫和输卵管。少数患者出生时有阴蒂肥大，青春期后，长达4-5cm，变声，男性体毛分布，肌肉发达。

三、辅助检查

1.性激素 包括血浆FSH、LH、睾酮、雌激素及C19、C21类固醇等测定可以明确病因，地塞米松试验有助于鉴别先天性肾上腺皮质增生症。

2.应用hCG进行睾酮刺激实验能确定睾丸组织的功能 hCG刺激实验有助于鉴别5-还原酶缺乏症、雄激素合成障碍和不完全性雄激素抵抗综合症的诊断，还可以评估睾丸对hCG的治疗反应。

3.外阴部皮肤纤维细胞雄激素受体结合力缺陷是诊断雄激素不敏感综合征的金标准。

4.手术探查及活检 对大部分男性假两性畸形，手术及活检能起到重要的辅助作用。

四、诊断 对婴幼儿外阴发育异常，腹股沟有包块者，仔细进行生殖褶和腹股沟触诊，如触及性腺，应为男性假两性畸形。有时也表现为腹股沟疝，疝可伴有隐睾。内容物是子宫和输卵管，外阴检查阴蒂及大阴唇有不同程度肥大、小阴唇不同程度的发育不良，阴道检查：多数为深度不等的盲端阴道，亦有无阴道者。

五、治疗 对性别确定为女性者，切除睾丸，施行女性型外生殖器整形，如果先天性无阴道或阴道过多可行阴道成形术，腹腔镜下行带血管蒂回肠段移植再造阴道手术。青春期年龄给予雌激素周期治疗。

作为男性抚养者，施行男性外生殖器整形，睾丸固定于阴囊内，青春期给予雄激素替代治疗。

第四节 真两性畸形

真两性畸形是睾丸和卵巢两种性腺组织并存于同一机体内的一种性分化异常的疾病。其核型为46XX或46XY或他们的嵌合体。

一、 致病原因

真两性畸形的致病原因有四种可能性;

1. 单合子性染色体镶嵌

2. 非单核子性染色体镶嵌

y染色体向x或常染色体基因突变，而具有Y染色体的功能。

二、 临床表现

患者的内外生殖器表现多种多样，外生殖器有3型：男性型都有不同程度的尿道下裂和隐睾；女性型都伴有阴蒂肥大如小阴茎、大阴唇发育发育不良；混合型介于不同程度男女性子间。外阴绝大多数非男非女，少数为完全女性型或男性型；约半数患者显示阴囊不对称发育，且常伴有腹股沟疝，内容物是子宫或发育不良的性腺。青春期第二性征的表现以体内何种激素占优势而定，绝大多多数有乳房发育，约半数有月经来潮或周期性血尿。性腺的部位对诊断有一定帮助，正常卵巢不能降到腹股沟外环以下，在此部位发现的性腺必为睾丸和卵巢。

三、 诊断

多因外生殖器性别不清就诊。真两性畸形的基本病理及诊断标准是体内同时具有睾丸和卵巢两种性腺组织。患者的性腺以卵睾最常见，根据卵睾的分布分为3型

1.双侧型：两侧都为卵睾。

2.单侧性：一侧卵睾对侧卵巢或睾丸。单侧型中另一侧为卵巢最常见。

3.分侧型：一侧卵巢，对侧睾丸。分侧型最为少见。

对小儿外生殖似男非男似女非女的畸形，尤其是尿道下裂伴隐睾者；青春期按女性抚养者，有阴蒂肥大、阴唇似阴囊及先天性无阴道，按男性抚养者有尿道下裂伴隐睾乳房发育或周期性血尿者，都应考虑真两性畸形的可能。

认真仔细的外生殖器检查对正确诊断真两性畸形非常重要。对一个男女难分的外生殖器必须认真触摸阴囊（大阴唇）及腹股沟，是否有可触及的包块，一般可以触及的包块往往是睾丸，而卵巢和卵睾常在腹腔内。另外还需行尿道口、阴道、尿生殖窦的检查，并进行直肠指检。伴有周期性腹痛或周期性血尿者，通过直肠指检可摸到子宫或阴道，而不能摸到前列腺。

激素检查 血LH\FSH大都是在正常范围，成年患者血睾酮一般较低，而小儿对hCG的刺激睾酮分泌反应差。

总之，真两性畸形确诊完全依赖于病理检查结果。

四、 治疗 治疗原则是依据诊断时患者的年龄和内、外生殖器发育状态而定。

手术时应保留与社会性别相同的性腺，根据社会性别确定治疗方案，包括性腺、内外生殖器及第二性征器官的手术治疗，术后的性激素辅助治疗。一般认为，真两性畸形适合女性抚养，因为阴道再造易于进行且功能较好。