复发胶质母细胞瘤病人请留步——绿原酸II期临床试验来喽！

1、脑胶质瘤的治疗简介

如果一个脑磁共振片报告写的“占位”，医生应该最先考虑是脑胶质瘤，因为它占所有原发性中枢神经系统恶性肿瘤的5成，其主要病理类型包括胶质母细胞瘤、间变星形细胞瘤、间变少突细胞瘤、间变少突星形细胞瘤等。近年来，胶质瘤的发病率不断增加，尤其是胶质母细胞瘤发病率最高,在原发性恶性中枢神经系统肿瘤中约占46.1%,且随着年龄的增长而增加，在老年人群中的发病率最高。胶质瘤长在大脑半球，由于生长较快，肿瘤容易形成非常明显的“占位”效应，就是占了其他脑组织的“位置”。脑部磁共振检查提示混杂密度的肿块,呈不均匀的环状强化,周围伴有水肿带。其主要临床表现为颅内压力增高症状，即头痛、恶心呕吐、视力障碍等，且持续加重，其它还可出现精神改变、癫痫发作、局灶性神经症状等。

胶质母细胞瘤进展迅速、死亡率高，目前其标准治疗方案是在保留脑部神经功能的前提下最大程度的切干净肿瘤，术后给予局部放疗同步口服替莫唑胺(100 mg/m2)化疗,而后再予以6个周期的替莫唑胺(150-200 mg/m2)的辅助化疗。随着标准治疗方案(Stupp方案)的应用,胶质母细胞瘤中位生存期可达到14个月。因其恶性度高，侵袭力强，浸润性生长等肿瘤生物学特性，手术难以彻底根治，肉眼不可见得“残留的肿瘤细胞”使恶性脑胶质瘤极易复发。野火烧不尽，春风吹又生。复发后的中位生存期往往只有7.1-9.6个月，且目前针对接受Stupp方案治疗后复发的恶性脑胶质瘤尚无公认的最佳全身化疗方案。

自1999年替莫唑胺被FDA批准用于治疗恶性脑胶质瘤后，全球范围内已20年无突破性新药上市。绿原酸是广泛存在于植物中的天然物质，1897年由英国学者发现。四川九章生物科技有限公司研发团队在世界范围内首次将绿原酸单体研发为药物，进行了系统的临床前研究，获得了自主知识产权，并将其运用在重大疾病（癌症）治疗研究上，是自主研发并拥有自主知识产权的世界首创抗癌1类新药。

目前，由李文斌主任牵头的绿原酸治疗复发胶质瘤的I期临床研究已经结束，结论显示:1.绿原酸具有很好的药物安全性；2.观察到绿原酸治疗复发胶质瘤有效性的趋势。

2、绿原酸的抗肿瘤机制

绿原酸是植物在有氧呼吸过程中产生的一类天然苯丙素类物质,具有广泛的生物活性,在杜仲科、忍冬科等植物中具有较高的含量。本研究中所使用的注射用绿原酸是从杜仲叶中分离纯化得到的纯度为99.9%以上的绿原酸单体。目前的研究显示，绿原酸主要通过以下机制发挥抗肿瘤作用：⑴激活机体免疫信号通路中的CaN和NFAT基因，活化T细胞、巨噬细胞、NK细胞和B细胞；⑵增强荷鼠机体的CTL活性、NK活性、巨噬细胞吞噬活性和淋巴细胞转化活性；⑶增强机体对肿瘤细胞的特异性杀作用和非特异性杀伤作用⑷提高Th1型细胞因子(IFN-γ和IL-2)的表达，抑制Th2型细胞因子(IL-4和IL-10)表达，调节荷瘤鼠的Th2亢进状态，全面提高机体抗肿瘤免疫监视功能，抑制肿瘤细胞的免疫逃逸；⑸抑制肿瘤相关的M2型巨噬细胞，促进其向M1型巨噬细胞的转化；⑹诱导肿瘤细胞的分化，使其从低分化恶性程度较高的水平逐步向高分化恶性程度低的水平转变。随着对绿原酸的不断认识，计对其解除免疫抑制，对抗肿瘤干细胞方面的研究也在深入进行之中。

目前国内外在实验室中开展绿原酸药理药效研究较多，表明绿原陵具有明确的免疫调节、抗氧化、化学防护、抑制肿瘤发生、发展和浸润等广泛的药理作用，长期用药安全性和耐受性良好，未见明显毒副作用。因此，绿原酸作为生物反应调节剂类抗肿瘤药物，具有较大的开发价值。

绿原酸I期临床研究显示IV级胶质瘤受试者均为多次复发患者，中位生存期（以随机用药为计算起点）达9.3个月，而文献中的针对多次复发的IV级胶质瘤患者中位生存期仅有3-4.6个月。什么是中位生存期？这是统计概念，就理解为指一半的生存期。

经首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会审核和批准(伦理审查编号YW2018-018-01/02/03),由北京天坛医院神经外科神经肿瘤综合治疗病区主任李文斌教授主持的《随机、对照、开放、多中心、Ⅱ/Ⅲ期临床研究评价注射用绿原酸治疗复发Ⅳ级胶质母细胞瘤（GBM）的安全性和有效性》临床试验，目前已经正式启动。该研究已经获得国家食品药品监督管理总局批准(批件号:20153L01855),试验将在首都医科大学附属北京天坛医院为首的全国12家医院(详见下表)先后开展，正式面向社会公开招募符合入组条件的复发胶质母细胞瘤患者。

3、注射用绿原酸治疗复发胶质母细胞瘤的II期临床试验主要信息

研究分期：II/III期

预计病例数：200例

试验分类：随机、对照、开放

受试人群：经标准治疗(手术、放疗及替莫唑胺化疗)无效,且经筛选期检查后受试人群确诊的复发IV级胶质母细胞瘤患者

纳入标准：

1.年龄>18周岁,性别不限:

2.经组织学证实为胶质母细胞瘤;通过手术,放疗及替莫唑胺标准治疗无效的,且本次确诊的复发IV级胶质母细胞瘤患者;

3.2周内头颅增强核磁和波谱核磁,研究者可根据实际情况考虑增加磁共振灌注成像证实肿瘤复发,且至少有一个可测量的肿瘤病灶者(根据RANO标准,定为CT或MRI上边界明确的增强病灶,能够在层厚为5mm的>2张轴位片上显影,且相互垂直的长径均>10mm,且可被准确重复测量,如扫描层厚较大,最小可测量病灶应>2倍层厚);

4.KPS评分>60分;

5.预计生存期>3个月;

6.女性受试者必须为非哺乳期,且首次给药前7天内行血妊娠检查且结果为阴性,或者已手术绝育,或者唯一的性伴侣已手术绝育,或者绝经后至少2年。此外,育龄期女性受试者必须承诺在整个研究期间以及最后一次接受研究治疗后3个月内使用一种可被接受的避孕措施(即使用宫内节育器、含杀精剂的屏障法、避孕套、任何形式激素避孕药或禁欲);

7.自愿参加本研究并签署知情同意书,能理解并遵守研究各项要求。

4、用药方案：

筛选合格的受试者可进入本研究，根据给药方案随机分配到试验组或对照组接受相应药物的治疗。试验组使用注射用绿原酸，采用肌肉注射，连续给药28天，停药7天。5周为1个给药周期。对照组使用洛莫司汀（美国原装），采用口服给药，给药剂量为110 mg/m2，6周一次，最多用药4个周期。

5、风险与获益

参加绿原酸研究，受试者有可能获得总体生存期延长和生活质量的提高，并通过本项目的研究更加明确自身疾病的情况，以便于进行个性化治疗和各项护理支持。但不一定保证能从治疗中获益，患者也可能由于治疗无效或其他一些潜在的疾病而出现恶化。本研究所获得的有关注射用绿原酸治疗脑胶质瘤的最新信息将有益于同类患者的治疗。

6、费用的说明

受试者参加本绿原酸临床研究涉及的检查费和门诊住院费是免除的，但是住院期间如出现其他疾病接受检查、治疗等费用仍需患者负担费用；项目组免费提供治疗用药（包括注射用绿原酸和洛莫司汀）；随访过程中给予一定的交通补助。项目组为受试者提供临床试验保险，用于为发生与试验相关的损害或死亡的受试者承担治疗的费用及相应的经济补偿。