埃-德型肌营养不良症

1、引言

2016年冬天，赵博士打电话问我：关于肌源性群组化的问题。赵博士是一位非常严谨的临床医生，她为了求证“肌源性群组化”这个概念翻遍了很多文献，但没有得到一个满意的答案。其实“肌源性群组化”在我的脑子里就是一小堆不成熟的小肌纤维聚集在一起，或者因为肌纤维分裂导致一小组同型肌纤维分布在一起。英文原文是这么说的：“clusters of very small regenerating muscle fibers & histiocytic cells”，代表着肌病的慢性化过程。在这里“肌源性群组化”不是讨论的重点，我关心的是：赵博士为什么那么关心“肌源性群组化”？原来我们的赵博士发现了一个Emerin基因突变导致的Emery-Dreifuss肌营养不良症家系（EDMD），在观察肌肉病理的过程中发现部分相同肌型的小圆状的肌纤维成小片状分布，因而纠结是轻微的神经源性损害，还是肌源性群组化。Emerin基因突变的EDMD在国内非常罕见，很高兴赵博士的进步和严谨。非常有趣的是，后来她这篇稿子正好在我手上审稿，当然我是不会徇私舞弊的，严格的同行评议既是对审稿者自己的负责，也是对同道的尊重。

2、Emerinopahty的历史

1902年Cestan最早对EDMD患者进行了描述[1]。1961年和1966年Dreifuss 和Emery对EDMD进行了详细的描述，因而该病被命名为Emery-Dreifuss肌营养不良症[2,3]。1985年Boswinkel发现X染色体DXS15标记附近的基因导致EDMD[4]。1994年Bonne发现Emerin基因突变导致X-连锁的EDMD[5]。1991年华西医院罗德儒报道了国内首个EDMD家系[6]。2014年中南大学的团队在一个扩张型心肌病家系内发现了Emerin基因突变[7]。2017年北大的赵丹华博士报道了Emerin基因突变导致的经典EDMD家系[8]。

3、Emerinopahty的临床

EMD基因定位于Xq28，编码产物为伊默菌素（Emerin），该蛋白锚定于骨骼肌、心肌和平滑肌的核内膜上，通过羧基端与核纤层蛋白结合，其主要功能是在肌肉收缩过程中对抗机械性压力以稳定核膜。2/3的X-EDMD患者为EMD基因突变所致，目前已知EMD基因致病突变超过200个，主要为点突变和小的插入缺失突变。突变分布于整个基因，但2号外显子相对热点。国内只报道了2个突变。

Emerin突变导致EDMD1型，Lamin A/C显性突变导致EDMD2型，Lamin A/C隐性突变导致EDMD3型，SYNE1突变导致EDMD4型，SYNE2突变导致EDMD5型，FHL1突变导致EDMD6型，TMEM43突变导致EDMD7型。

经典的EDMD的临床三联征有[9]：(1) 新生儿期到30余岁，平均10岁左右发病，早于肌无力出现的关节挛缩，包括肘关节、跟腱及颈后伸肌，后期可发展至整个脊柱活动受限和漏斗胸。关节功能障碍是患者致残的主要原因；(2) 缓慢进展的肌无力及肌萎缩，早期呈特征性的肱腓型分布，三角肌早期回避，后期发展成肢带型分布，出现翼状肩胛，但肌无力相对较轻。也有个别患者表现为儿童期起病的单纯的肢带型肌营养不良表型；(3) 20-40岁发病，通常在关节挛缩和肌无力之后出现，但也有在10岁左右发病，伴随轻微肌病。主要表现为心脏传导异常，包括窦性心动过缓、PR间期延长，以及房室传导阻滞，严重时心脏骤停，需植入心脏起搏器，可以出现左室心肌纤维化功能不全，后期并发扩张型心肌病。女性可以因为X染色体失活而呈现典型症状，也可以携带者在后期出现心脏受累的症状。

EDMD患者的骨骼肌病理以肌营养不良样改变为主，I型肌纤维萎缩为主，常出现肌型占优势改变，核内移及核链常见，且肌纤维内肌核的数目明显增多，伴随核肥大、核萎缩及核周空泡。少数患者出现炎细胞浸润和镶边空泡，类似于包涵体肌炎样改变。免疫组化显示肌核emerin蛋白缺失，在皮肤或者血单核细胞内也可以出现emerin表达的下调。电镜下可见核内染色质聚集，染色质及核膜之间的连接断裂。

4、后记

自从有了微信后，信息获取变得更加便捷，但给我冲击力最大的是：三天两头有医生猝死。最近我的一位北医校友也突然过世了，就发生在身边的事，给人的冲击力真的很大。猝死是个多因素的病因体，但最主要的是心脏电生理的问题。研究肌肉病久了，猝死的病例就会断断续续遇到，给我印象最深刻的就是结蛋白病（desminoapthy）导致的完全性房室传导阻滞，曾经有一个家系患者多大4例成员发生猝死，在诊断明确后，家族内共有6例患者安装了起搏器。今天讲述的Emerinopathy也会发生传导阻滞型晕厥或猝死，还有前段时间提到的LGMD2X。所以，在今后的临床诊疗中，如果遇到结蛋白病、EDMD、LGMD2X等病例，一定要密切随诊检测患者的心电问题，防止悲剧的发生。

5、参考文献

1. Cestan R, LeJonne NI. Une myopathie avec retractions familiales. Nouv Iconogr Salpetr. 1902:15: 38-52.

2. Dreifuss FE. Hogan GR. Survival in x-chromosomal muscular dystrophy. Neurology. 1961;11:734-7.

3. Emery AE, Dreifuss FE. Unusual type of benign x-linked muscular dystrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1966;29:338-42.

4. Boswinkel E, Walker A, Hodgson S, et al. Linkage analysis using eight DNA polymorphisms along the length of the X chromosome locates the gene for Emery-Dreyfuss muscular dystrophy to distal Xq. (Abstract) Cytogenet. Cell Genet. 1985:40:586.

5.BioneS,MaestriniE,RivellaS,etal.IdentificationofanovelX-linkedgeneresponsibleforEmery-Dreifussmusculardystrophy.NatGenet.1994;8:323-7.

6. 罗德儒，Emery—Dreifuss肌营养不良症. 中华神经精神科杂志， 1991；24:330-3

7. Zhang M, Chen J, Si D, Zheng Y, Jiao H, Feng Z, Hu Z, Duan R. Whole exome sequencing identifies a novel EMD mutation in a Chinese family with dilated cardiomyopathy. BMC Med Genet. 2014 Jul 5;15:77.

8. 赵丹华, 赵运涛, 杨旭, 等. X连锁遗传的Emery-Dreifuss肌营养不良一家系的临床、病理及基因突变特点.中国神经免疫学和神经病学杂志,2017 (3):197-200.

9.BonneG,Quijano-RoyS.Emery-Dreifussmusculardystrophy,laminopathies,andothernuclearenvelopathies.HandbClinNeurol.2013;113:1367-76.