肢带型肌营养不良1D

1. 前言

2016年9月广州白云会议中心，中华医学会第十九次全国神经病学学术会议正在召开，来自全国的神经病学同道正在各个学术专题会议室相互交流学习。在东南大学附属中大医院神经科的钱医生给我们了一个特殊病例：DNAJB6肌病（DNAJB6 myopathy）。钱医生能够诊断这例患者主要得益于二代测序，在肌肉活检的帮助下，能够确定这是1例原发性肌病，在没有进一步方向的情况下，二代测序技术的确让很多不能确诊的肌病得到了进一步的诊断，当然，这也需要肌肉病医生的敏感性和专业性做支撑。

其实第一次接触DNAJB6肌病是在2014年西安的亚太神经肌肉病大会上，韩国的Nam医生在那次大会上展示了他们确诊的韩国首个DNAJB6肌病家系，该家系患者临床多在儿童期起病，伴有呼吸和球部肌无力，临床表型较重[1]。当时Nam医生就坐在我旁边，我问他如何想到对DNAJB6进行测序的，他们团队很早就将致病基因定位到了7号染色体长臂，所以当DNAJB6肌病被报道后，他们很快对这个家系进行了深入检测。就像日本的Nishino教授团队，当DNAJB6基因突变导致肢带型肌营养不良症1D（LGMD1D）一经发现，迅速地对日本的LGMD1D患者进行了检测报道[2]。那么DNAJB6肌病到底是一种怎样的疾病呢，且看下文分解。

2. DNAJB6肌病的历史

1969年Schneiderman报道了一个晚发型的常染色体显性遗传性肢带型肌营养不良症家系，患者表现为肢体近端无力，缓慢进展[3]。1999年Speer通过连锁分析将该类型肌营养不良症定位于7q，因而命名为肢带型肌营养不良症1D（LGMD1D）[4]。2012年Sarparanta发现DNAJB6基因突变导致LGMD1D[5]。2015年Ruggieri发现DNAJB6基因突变也可以导致远端肌营养不良伴镶边空泡[6]。2017年Tsai报道了台湾首个DNAJB6肌病中国家系[7]。目前国内除了东南大学附属中大医院会议报道的病例，其他省市尚没有DNAJB6肌病的文章报道。

3. DNAJB6肌病的临床

DNAJB6是热休克蛋白40（HSP40）家族中的一员，其主要功能是协助HSP70完成蛋白的折叠。DNAJB6在肌纤维的M带和Z线分布，和BAG3蛋白也有重要的相互作用。DNAJB6蛋白包括一个J结构域、甘氨酸/苯丙氨酸(G/F)富含结构域、半胱氨酸富含结构域，目前已知的致病突变均分布在G/F结构域，特别是89/91/93/100位的苯丙氨酸，以及96位的脯氨酸。突变类型几乎为错义突变，除了一个剪切点突变。

DNAJB6肌病的发病年龄跨度较大从儿童期到60岁不等，几乎不出现心脏等多系统损害表现，病情进展缓慢。多数患者在发病20-30年后仍能下地活动。儿童期发病，快速进展的DNAJB6肌病患者易出现球麻痹和呼吸困难症状。临床表型主要分为：（1）LGMD1D，发病年龄较晚多在30-40岁，多为下肢盆带肌无力起病，逐渐进展到肩胛带肌，面肌、眼外肌、球部肌一般不受累；（2）远端肌营养不良症伴镶边空泡，发病年龄较LGMD1D偏早，很多在儿童期发病，从小腿远端开始，小腿后群肌肉受累较重，逐渐出现近端肌受累，部分患者伴随面肌受累，球部受累，舌肌肥大、呼吸困难，跟腱挛缩等症状；（3）肢带型肌营养不良症伴额颞痴呆，仅个案报道，p.Phe93Leu突变导致患者LGMD表型，同时出现额颞叶痴呆症状，尸检显示额颞叶DNAJB6表达异常[8]。

DNAJB6肌病的病理改变从其疾病的命名可以略知一般：“远端肌营养不良症伴镶边空泡”，这是第二个将镶边空泡带到疾病命名中的肌病，第一个是GNE肌病（远端肌病伴镶边空泡）。所以，DNAJB6肌病的病理改变主要为肌纤维直径变异、结缔组织增生等肌营养不良样改变，再合并肌纤维出现镶边空泡结构。另一个突出的病理改变是很大一部分患者的肌纤维内出现嗜酸性胞浆物质沉积，这些物质对SMI-31, TDP-43、DNAJB6、BAG3、desmin等蛋白存在免疫阳性，因而DNAJB6肌病也被认为是肌原纤维肌病的一种亚型。

4. 结束语

DNAJB6肌病是一种罕见的遗传性肌肉病，治疗上缺少有效的手段，但是作为一种分子伴侣蛋白病，一些帮助蛋白折叠的药物或因子是否对其有治疗效果，在将来值得去评估。最关键的是，目前病例数太少了，随着基因测序技术的普及和性价比提高，如果肌肉病医生能够抓住：“单纯的远近端肌病+恒定且较多的镶边空泡+肌纤维内蛋白沉积”这三个特点，也许DNAJB6肌病在将来会越来越多地被发现。

参考文献

1.Nam TS, Li W, Heo SH, et al. A novel mutation in DNAJB6, p.(Phe91Leu), in childhood-onset LGMD1D with a severe phenotype. Neuromuscul Disord. 2015;25:843-51.

2.Sato T, Hayashi YK, Oya Y, et al. DNAJB6 myopathy in an Asian cohort and cytoplasmic/nuclear inclusions. Neuromuscul Disord. 2013;23:269-76.

3.Schneiderman LJ, Sampson WI, Schoene WC, et al. Genetic studies of a family with two unusual autosomal dominant conditions: muscular dystrophy and Pelger-Huet anomaly. Clinical, pathologic and linkage considerations. Am J Med. 1969;46:380-93.

4.Speer MC, Gilchrist JM, Chutkow JG, et al. Evidence for locus heterogeneity in autosomal dominant limb-girdle muscular dystrophy. Am J Hum Genet. 1995;57:1371-6.

5.Sarparanta J, Jonson PH, Golzio C, et al. Mutations affecting the cytoplasmic functions of the co-chaperone DNAJB6 cause limb-girdle muscular dystrophy. Nat Genet. 2012;44:450-5.

6.Ruggieri A, Brancati F, Zanotti S, et al. Complete loss of the DNAJB6 G/F domain and novel missense mutations cause distal-onset DNAJB6 myopathy. Acta Neuropathol Commun. 2015;3:44.

7.Tsai PC, Tsai YS, Soong BW, et al. A novel DNAJB6 mutation causes dominantly inherited distal-onset myopathy and compromises DNAJB6 function. Clin Genet. 2017 Feb 23. doi: 10.1111/cge.13001.

8.Yabe I, Tanino M, Yaguchi H, et al. Pathology of frontotemporal dementia with limb girdle muscular dystrophy caused by a DNAJB6 mutation. Clin Neurol Neurosurg. 2014;127:10-2.