核纤层蛋白病（Laminopathy）

1、前言

丹丹同学是我们吴老主任的关门弟子，也是我这几年遇到的最满意的学生之一。刚入学时不经意问她一句：想不想去北京的实验室做课题。没成想她就记住了，到研二时就跑来问我，什么时候可以到北京做课题。恰好此时北大医院儿科的熊晖教授（小儿神经肌肉病的大牛）那儿有空缺，所以丹丹同学就做了1年多的北漂。

她在北大专注于一组由核纤层蛋白（LMNA）突变导致的早发型肌病的临床和基因研究。1年多时间很快过去，熊教授在电话了狠狠地表扬了丹丹同学。而丹丹同学告诉我：（1）时间过得太快了，如果能再有点时间可以把功能方面的研究做的更好；（2）她不想做儿科医生，那些孩子太可怜了。时至今日，儿科医生已经成为一个社会话题，一个医学界都在调侃的问题，所以丹丹同学当年不愿做儿科医生的想法还是很超前的，但是她毕业后舍我而去，怎么劝都劝不住，也难道是对当年我的回应吗？

2、Laminopathy的历史

1997年van der Kooi 首先将常染色体显性遗传的肢带型肌营养不良症1B定位于1q11-21[1]。1999年Bonne 发现LMNA基因突变导致常染色体显性遗传的EDMD（Emery-Dreifuss muscular dystrophy, EDMD）[2]。2000年Raffaele Di Barletta发现LMNA基因突变也可以导致常染色体隐性遗传的EDMD[3]。2004年Mercuri报道LMNA基因突变可以导致先天性肌病[4]。2002年De Sandre-Giovannoli A发现LMNA基因突变可以导致常染色体隐性遗传的轴索性CMT2B1（Charcot-Marie-Tooth disorder）[5]。国内关于LMNA基因突变的研究较早见于心脏科或者内分泌科，肌病方面的研究河北胡静教授团队较早有报道，但最大宗的临床研究主要来源于北大儿科的熊辉教授团队。LMNA基因突变还可以导致各种类型的心肌病、早老综合征、脂肪营养不良综合征、骨发育不良等，因不是本节重点，不在此处列出。

3、Laminopathy的临床

核纤层蛋白（lamin）根据等电点的不同，主要分为两类：laminA和laminB。LaminA由LMNA基因编码，而laminB由LMNB1和LMNB2基因编码。又因为LMNA转录本的不同，在蛋白C基端段的差异，产生laminA和laminC两种蛋白。这几种lamin蛋白都属于中间丝蛋白，是分布于核膜上，对维持核膜的稳定和核孔的形成具有重要作用。

LMNA基因突变导致的临床表型目前超过10种[6]，主要分为四个大类：（1）横纹肌病变；（2）脂肪萎缩病变；（3）遗传性周围神经病；（4）早老综合征。本文主要陈述LMNA基因突变相关的肌营养不良症，其他类型的laminopathy以后有机会再述。

LMNA相关肌营养不良是一组由LMNA基因突变导致的肌营养不良亚型，根据发病时间、临床症状、病情进展程度与严重性等可分为LMNA相关先天性肌营养不良（LMNA-related congenital muscular dystrophy, L-CMD）、常染色体显性遗传EDMD、常染色体隐性遗传EDMD、肢带型肌营养不良1B 型（Limb girdle muscular dystrophy type 1B, LGMD-1B），均属于核纤层蛋白病。由于该组肌营养不良发病率极低，且具有显著的临床及遗传异质性，目前其表型与基因型的关联性尚不明确。

L-CMD发病最早，出生时或生后数月可出现症状，如哭声弱、蹬被差、抬头无力等，病情严重且进展迅速，逐渐表现出明显的躯干及颈轴肌无力、肌张力低、远端关节挛缩及脊柱强直、心脏受累及呼吸功能下降等。个别患者合并早老、脂肪萎缩、脑部异常等症状。

EDMD发病相对较晚，常儿童早期起病，病情较轻，缓慢进展，典型的临床三联征为关节挛缩、肩胛腓骨肌肌无力及肌萎缩、心脏传导异常等。该病近端关节挛缩出现较早，如肘关节挛缩，脊柱逐渐受累，如脊柱强直、屈颈不能等。心脏传导异常多出现于30 岁以后，严重的窦性心动过缓甚至心脏停搏是该病发生猝死的主要原因。多数患者均为常染色体显性遗传异常，而常染色体隐性遗传者临床症状较重，发病年龄较早，个别患者合并出现轻微早老症状、脂肪萎缩、小颌畸形、眼睑下垂等症状。

LGMD-1B发病年龄多为20岁左右，主要表现为肩胛带及骨盆带肌无力，10-20年后出现上肢受累，60%以上的患者心脏受累，但相对较晚，关节挛缩不明显或不出现。心脏受累是该组疾病严重的并发症，特别是房室传导阻滞具有潜在的致死性，故对该组疾病患者均需早期及长期地进行心脏方面的监测。

此三种亚型临床表型的严重程度差异明显，其遗传方式稍有不同，L-CMD 多为散发病例，以显性新生杂合突变为主。EDMD 多为常染色体显性遗传，少数为常染色体隐性遗传。LGMD1B 为常染色体显性遗传。虽然该组疾病均由LMNA基因突变所致，但同一突变在不同患者可表现出不同表型，甚至同一患者可出现多系统受累，这种临床表现的个体差异机制尚不明确。

LMNA相关肌营养不良的肌肉病理表现为肌营养不良改变或肌肉病样改变，I型肌纤维选择性萎缩，甚至表现为肌型比例失调。部分患者可以出现显著的炎症细胞浸润。炎症细胞浸润可能为该组疾病的早期病理特征，与行肌活检的年龄有关，炎症机制可能是该病的早期病理机制之一。电镜观察可以发现肌细胞核形态异常、异染色质浓、核膜局灶缺失、核带、核仁裂等细胞核异常改变。

研究表明，婴儿期肌肉病理伴有炎症改变的LMNA-相关的肌肉病患者，用糖皮质激素治疗，对部分患者有效。所以，对确诊为L-CMD的患者，应尽早予以糖皮质激素治疗。至于针对LMNA 突变的靶基因靶治疗，仍在研究之中。目前，在没有根治性药物的情况下，综合支持治疗与护理尤为重要。患者需坚持进行康复训练，有助于延缓关节挛缩与脊柱畸形的进展、改善运动能力。关节挛缩或脊柱畸形严重者，也可选择矫正手术。伴有典型“垂头征”的患者，需加强颈部保护措施，如戴颈托、少去人多的场所、乘坐的车子尽量匀速行驶。部分患者可反复出现肺部感染，建议加强患儿的营养，同时尽量减少导致感冒的因素。随着病情进展，患者可能出现肺功能下降、甚至呼吸衰竭，需定期监测肺功能，必要时可予以呼吸支持。对于喂养困难的患者可予以胃管插管或胃造瘘术。另外，由于L-CMD 患者可存在潜在性致死性心律失常，需进行心脏方面的监测，包括心电图、超声心动图等。也有报道表明，携带LMNA 突变的患者，血谷胱甘肽下降可作为心脏受累的早期标志物。对于严重心律失常的患者，可考虑安置起搏器。

4、结束语

本文开篇就用了核纤层蛋白病（Laminopathy）这个大帽子，但是写着写着就局限到了LMNA相关肌营养不良症。然而Laminopathy毕竟是一个临床异质性极大的疾病体，和Titinopathy有的一拼。Titinopathy多局限在各类肌病范畴，而Laminopathy却出现很多临床迥异的表型。

记得早年在上海医科大学读书的时候，有一天中午饭后闲逛进入病理楼。在走廊上看到一个浸泡在福尔马林液中的人体标本，显得很苍老，但旁边的介绍说那是一个孩子罹患一种早老症。当时内心非常震惊，也有点害怕，牢牢地记住了世间还有一种病叫“早老症”。听说现在上医的病理系组建了一个人体科普馆，上海的人民真是幸福。再有，记得1年前门诊，一个女孩的妈妈非常着急的来到我门诊，说孩子的腿和臀部肌肉萎缩了，但是仔细检查后告知她们这是脂肪萎缩，肌肉还好。所以做肌肉病的医生一般都会留个心，当患者主诉肌肉萎缩的时候，我们都会想到要注意是否有皮下脂肪的萎缩可能。

参考文献

1.van der Kooi AJ, van Meegen M, Ledderhof TM, et al. Genetic localization of a newly recognized autosomal dominant limb-girdle muscular dystrophy with cardiac involvement (LGMD1B) to chromosome 1q11-21. Am J Hum Genet. 1997;60:891-5.

2.Bonne G, Di Barletta MR, Varnous S, et al. Mutations in the gene encoding lamin A/C cause autosomal dominant Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Nat Genet. 1999;21:285-8.

3.Raffaele Di Barletta M, Ricci E, et al. Different mutations in the LMNA gene cause autosomal dominant and autosomal recessive Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Am J Hum Genet. 2000;66:1407-12.

4.Mercuri E, Poppe M, Quinlivan R, et al. Extreme variability of phenotype in patients with an identical missense mutation in the lamin A/C gene: from congenital onset with severe phenotype to milder classic Emery-Dreifuss variant. Arch Neurol. 2004;61:690-4.

5.De Sandre-Giovannoli A, Chaouch M, Kozlov S, et al. Homozygous defects in LMNA, encoding lamin A/C nuclear-envelope proteins, cause autosomal recessive axonal neuropathy in human (Charcot-Marie-Tooth disorder type 2) and mouse. Am J Hum Genet. 2002;70:726-36.

6.Politano L, Carboni N, Madej-Pilarczyk A, et al. Advances in basic and clinical research in laminopathies. Acta Myol. 2013;32:18-22.