遗传性表皮松解大疱合并存在肌营养不良症

1、 引言

小钟同学从小就是个易受伤的孩子，他的皮肤只要稍微磕碰一下，或者自己饶痒痒重一些，就会出现一个大疱，然后溃烂成一个大缺损。从10岁开始他的肝酶持续升高，人也越来越瘦，父母带他到多家医院的肝炎科就诊。然而，所有的肝炎指标都是正常的，同时发现肌酸激酶有1000-2000多，但是所有的肝病科医生没有一个建议他找神经科医生看看（写到这里，我非常的无语，必须要抱怨几句：这些肝病科医生是因为知识水平的缺陷，认识不到肌肉病变也做导致肝酶的升高？还是有其他不能说的原因？我国的全科医学发展还有很长的路要走！）。不幸中的万幸，小钟同学有一个八竿子外的亲戚在我们医学院当老师，所以我有幸见到他。

“念念不忘，必有回响”，我真的很相信这句话。那段时间因为做课件的缘故，对Plectinopathy有一些认识，对这种神奇的表皮松解大疱症合并肌病一直都念念不忘，所以看到孩子的第一反应就是，我一直惦记的病种来了！最让我印象深刻的事：在做活检定位时，圆珠笔轻轻滑过皮肤，小钟同学的皮肤就轻轻地裂开了一条浅浅的缝隙，当时吓呆了！

2、 Plectinopathy的历史

1972年de Weerdt描述了一个丹麦家系患者出现遗传性表皮松解大疱合并存在肌营养不良症[1]。1988年Niemi明确提出大疱性表皮松解症并肌营养不良是常染色体隐性遗传疾病，提出EBSMD（Epidermolysis bullosa simplex associated with muscular dystrophy）[2]。1996年Gache和Smith同时发现Plectin1是EBSMD的致病基因[3,4]。1999年Banwell 明确指出Plectin1突变可以导致先天性肌无力综合征[5]。2002年Koss-Harnes发现Plectin1基因突变导致常染色体显性遗传的Ogna型大疱性表皮松解症[6]。2005年Pfendner发现Plectin1基因突变导致大疱性表皮松解症伴幽门闭锁[7]。2010年Gundesli 发现Plectin1f突变导致肢带型肌营养不良症2Q[8]。2015年Gostyńska发现Plectin1a突变导致单纯的EBS[9]。2013年北大医院皮肤科报道了国内EBSMD患者[10]。

3、 Plectinopathy的临床

Plectin1是一个分子量约500kDa的中间丝蛋白，主要的结构域包括一个N端的adystrophin家族的actin结合域、中间的杆状体结构域、C端的中间丝相关桥粒蛋白同源域，因而Plectin1在角蛋白丝和半桥粒复合体之间起重要连接作用，在衔接actin和肌膜之间机的械力传递也其重要作用。Plectin1因为1号外显子的剪切不同，而又8种转录产物（1a-1h），不同的Pelctin1具有一定的组织特异性，例如Plectin1f主要在横纹肌中表达。

Plectin1突变患者的皮肤损害在新生儿或婴儿期即发病，主要表现为大疱性表皮松解，特别是在关节的暴露部位，轻微的损伤或者没有任何损伤，即可出现皮肤大疱改变，异常的伤口修复可导致慢性损害和结痂。根据其他系统受累的程度可以分为：（1）大疱性表皮松解症并肌营养不良，多在10岁以后出现肢带型分布的肌无力和肌萎缩，可以伴随出现肌无力综合征、心肌病、关节挛缩等；（2）大疱性表皮松解症并先天性肌营养不良，皮肤损害和肌无力症状出生即出现，软婴儿，四肢肌无力，常伴随眼睑下垂、面肌无力、球肌麻痹等肌无力综合征表现，可有婴儿呼吸窘迫、牙齿发育延迟、秃发、喉蹼、尿道狭窄、脑萎缩等症状；（3）肢带型肌营养不良2Q，由Plectin1f的1号外显子突变导致，儿童期发病，肢体近端无力，后期存在关节挛缩，成年后丧失运动能力；（4）大疱性表皮松解症并先天性肌无力综合征，在典型的皮损基础上，合并出现眼睑下垂、面肌无力、肢体无力、肌疲劳现象、重频电生理阳性等症状；（5）单纯性大疱性表皮松解症；（6）大疱性表皮松解症并幽门闭锁；（7）大疱性表皮松解症并指甲营养不良。

Plectinopathy的临床表型各异与其特异的组织细胞表达有密切联系，例如：Plectin1f主要表达在肌肉系统，所以其1f号外显子突变导致单纯的肢带型肌营养不良，而Plectin1a主要表达在皮肤组织，所以其1a号外显子突变导致单纯性大疱性表皮松解症或大疱性表皮松解症并指甲营养不良。此外，基因型和临床表型研究显示，大疱性表皮松解症并幽门闭锁患者的plectin表达几乎完全缺失，突变多位于31号外显子以外；而大疱性表皮松解症并肌营养不良pelctin的N端和C端部分保留，Rod结构域显著缺失，突变多位于31号外显子内。因而Plectinopathy的临床表型和plectin1蛋白的缺失程度存在密切联系。

Plectinopathy的骨骼肌病理改变只要表现为肌纤维直径变异加大，伴随肌纤维坏死再生等改变；可以出现Cox阴性肌纤维、核内移、I型肌纤维占优势、肌核变大、其内染色质形态异常聚集，偶可出现杆状体或核内杆状体，肌原纤维紊乱；神经肌肉终板变小、褶皱数量减少；plectin染色阴性，desmin等多种蛋白聚集。因而，Plectinopathy的肌肉病理改变部分具有肌原纤维肌病的病理改变特点，但终板异常是其特点之一。

4、 结束语

讲到大疱性表皮松解症，就一定绕不开北京大学第一医院的皮肤科。记得当年在北大求学时，整个北大医院的学术环境给了我很大地潜移默化的作用，让我受益终身，这其中北京大学第一医院的皮肤科又特别令我印象深刻。在朱老教授的引领下，我体会到一个临床科室可以如何走向兴盛，而且学科梯队的建设对学科长盛不衰起着至关重要的作用。因而，他们皮肤科给我印象最深的记忆，不是他们发表了很多非常牛的文章（的确他们发了很多牛文），而是让我体会到以后如何发展学科，如何推动科室文化的建设。希望我们国家的医学建设都能像北大医院皮肤科一样，长江后浪推前浪，一代更比一代强。

参考文献

1. de Weerdt CJ, Castelein S. [Incidence of hereditary dystrophic bullous epidermolysis and progressive muscular dystrophy in one family]. Ned Tijdschr Geneeskd. 1972;116:1264-8.

2. Niemi KM, Sommer H, Kero M, et al. Epidermolysis bullosa simplex associated with muscular dystrophy with recessive inheritance. Arch Dermatol. 1988;124:551-4.

3. Gache Y, Chavanas S, Lacour JP, et al. Defective expression of plectin/HD1 in epidermolysis bullosa simplex with muscular dystrophy. J Clin Invest. 1996;97:2289-98.

4. Smith FJ, Eady RA, Leigh IM, et al. Plectin deficiency results in muscular dystrophy with epidermolysis bullosa. Nat Genet. 1996;13:450-7.

5. Banwell BL, Russel J, Fukudome T, et al. Myopathy, myasthenic syndrome, and epidermolysis bullosa simplex due to plectin deficiency.J Neuropathol Exp Neurol. 1999;58:832-46.

6. Koss-Harnes D, Høyheim B, Anton-Lamprecht I, et al. A site-specific plectin mutation causes dominant epidermolysis bullosa simplex Ogna: two identical de novo mutations. J Invest Dermatol. 2002;118:87-93.

7. Pfendner E, Uitto J. Plectin gene mutations can cause epidermolysis bullosa with pyloric atresia. J Invest Dermatol. 2005;124:111-5.

8. Gundesli H, Talim B, Korkusuz P, et al. Mutation in exon 1f of PLEC, leading to disruption of plectin isoform 1f, causes autosomal-recessive limb-girdle muscular dystrophy. Am J Hum Genet. 2010;87:834-41.

9. Gostyńska KB, Nijenhuis M, Lemmink H, et al. Mutation in exon 1a of PLEC, leading to disruption of plectin isoform 1a, causes autosomal-recessive skin-only epidermolysis bullosa simplex. Hum Mol Genet. 2015;24:3155-62.

10. Chen Q, Lin ZM, Wang HJ, et al. New mutations in the PLEC gene in a Chinese patient with epidermolysis bullosa simplex with muscular dystrophy. Clin Exp Dermatol. 2013;38:792-4.

11. Chiavérini C, Charlesworth A, Meneguzzi G, et al. Epidermolysis bullosa simplex with muscular dystrophy. Dermatol Clin. 2010;28:245-55.