埃-德型肌营养不良症4型和5型（SYNEopathy）

1、引言

基因二代测序技术对孟德尔遗传病的诊断绝对是至为重要的进步。原来只能在少数高大上的分子遗传中心能完成的基因测序，如今在雨后春笋般涌现的测序公司的推动下，基因诊断已经走进千家万院，很多临床医生能够非常迅速地给病人开出二代测序的诊断项目。这样做的好处是：方便了患者，促进了中国患者遗传资源的开发，间接促进了临床医生对遗传知识的认识提高。然而这样做的坏处也很明显：由于优质合格的临床遗传专业人员的缺乏，以及测序公司的逐利性，在测序结果的判读方面存在很大不足，因而必然造成诊断的错误，以及金钱的浪费。这种现象不仅出现在基层医院，在北上广的大医院也普遍存在，我曾经接诊过一些从北上广回来的一些患者，他们有时会拿出一堆基因测序的单子（不同的panel，不同的公司）。俗话说“有钱就任性”：如果真是有钱人，多做几个数千元一个的外显子测序也不算什么；关键的是遗传病患者多数是穷人，如果医生在测序之前不严格把握指针，在测序之后不严谨分析结果，实在有污于二代测序这个高大上的技术，也不是我们罕见病研究这个圈子里的人。

中国河南有着最大的人口数量，意味着有最多的遗传资源。在郑大一附院的生猛崛起过程中，河南的医学水平以肉眼可见的速度在迅速发展。前面的文章已经讲述郑大一附院的学者利用二代测序技术在遗传病的诊断方面多次拔得畴头，而河南省人民医院在巨无霸面前没有退缩，反而奋起直追，略有平分秋色之意。今天就是要讲述河南省人民医院神经科的医生，利用二代测序技术的便利诊断国内首例SYNE1基因突变导致的Emery-Dreifuss肌营养不良症4型。从文章的严谨度看，他们是真正的圈内人士。

2、SYNEopathy的历史

2007年Zhang报道SYNE1和SYNE2基因突变可以导致Emery-Dreifuss肌营养不良症，分类为SYNE1突变导致EDMD4型，SYNE2突变导致EDMD5型[1]。2007年Gros-Louis发现SYNE1突变可以导致隐性遗传小脑共济失调8型[2]。2009年Attali发现SYNE1突变可以导致先天性肌营养不良并关节挛缩[3]。2017年Chen报道了国内首例EDMD4患者[4]。

3、SYNEopathy的临床

SYNE1基因和SYNE2基因分别编码Nesprin1和Nesprin2蛋白，Nesprins-emerin-lamin三种蛋白相互作用，构成核膜的重要结构，与细胞骨架相互作用，感受机械信号。目前文献报道的SYNE1基因和SYNE2基因多为错义突变，其中杂合突变导致EDMD4或5型，而SYNE1基因复合杂合突变导致隐性遗传小脑共济失调。

EDMD4的临床异质性较大，发病年龄从10余岁到成年的无症状高CK血症均有报道，主要首发上肢带的无力萎缩，后出现肘、膝、踝、脊柱等的挛缩首先，部分患者在25岁以后出现轮椅依赖，但部分患者临床轻微。心脏改变在EDMD4患者中并不突出，部分患者表现为扩张型心肌病或者轻微不对称性心肌肥厚，部分患者一直不出现心脏受累症状，此类患者又被称为EDMD4-like。

EDMD5目前只有2个家系被报道，临床异质性也较大。发病年龄从儿童期-40余岁，既有表现肢带肌无力萎缩，也有早期表现为一过性心电生理紊乱，也有成年突发猝死的发生。个别患者出现双侧眼睑下垂，呼吸肌力弱，以及CK升高等。所有的EDMD5患者均没有出现显著的关节挛缩现象。

EDMD4和EDMD5的肌肉病理主要表现为肌纤维直径变异加大，结缔组织增生，肌纤维分裂，核内移，伴随肌纤维变性等改变。免疫组化显示患者肌肉细胞核膜Nesprin1和Nesprin2缺失。核电镜的描述也相对缺如。

4、后记

在写这篇小文的查阅文献的过程中，发现英国剑桥大学的ZhangQ.教授非常令人敬佩。从2001年他首先确定Nesprin1和Nesprin2蛋白开始，一直专注于Nesprin蛋白的研究。可以想象：在剑桥大学那个安静适合思考的校园里，Zhang教授弄明白Nesprins-Emerin-Lamin三者相互间的作用，自然而然就想到“既然Emerin和Lamin可以导致EDMD，那么Nesprin1和Nesprin2是不是也可以导致EDMD呢？”，所以就有了EDMD4和EDMD5的发现。其实Nesprins-Emerin-Lamin和SUN也存在密切的作用，而目前SUN1和SUN2尚没有相关疾病报道，是导致胚胎致死型呢？还是新的某种EDMD亚型在等待我们呢？

5、参考文献

1.Zhang Q, Bethmann C, Worth NF, et al. Nesprin-1 and -2 are involved in the pathogenesis of Emery Dreifuss muscular dystrophy and are critical for nuclear envelope integrity. Hum Mol Genet. 2007;16:2816-33.

2.Gros-Louis F, Dupré N, Dion P, et al. Mutations in SYNE1 lead to a newly discovered form of autosomal recessive cerebellar ataxia. Nat Genet. 2007;39:80-5.

3.Attali R, Warwar N, Israel A, et al. Mutation of SYNE-1, encoding an essential component of the nuclear lamina, is responsible for autosomal recessive arthrogryposis. Hum Mol Genet. 2009;18:3462-9.

4.Chen Z, Ren Z, Mei W, et al. A novel SYNE1 gene mutation in a Chinese family of Emery-Dreifuss muscular dystrophy-like. BMC Med Genet. 2017;18:63.