卵巢低反应的中医证治思路和优势

作者：李 冉，连 方

卵巢低反应（POR）是卵巢对促性腺激素（Gn）刺激反应不良的一种病理状态，这大大降低了辅助生殖技术的成功率。现代医学对于POR 的治疗方法主要是加大Gn 剂量、更换掉调节方案和激素预处理，但尚未取得理想的临床疗效，且副作用较大。而近年来中医对于POR 的认识及治疗，则很大程度上避免了上述问题。中医多采用补肾健脾、滋阴疏肝中药并且结合针灸辅助治疗，不仅能改善患者症状，提高辅助生殖技术的临床妊娠率，还能从根本上提高女性的生育能力，发掘女性的生殖潜能，因此，中医药对POR 的干预和治疗作用具有不可低估的优势和前景。

关键词：卵巢低反应；中医基础理论；思路；优势

卵巢低反应（poor ovarian response，POR）是卵巢对促性腺激素（ Gn）刺激反应不良的一种病理状态，以卵巢刺激周期生长的卵泡少、HCG 日血雌二醇峰值低、Gn 用量及天数增加、获卵数及优胚数减少以及临床妊娠率低［2-3］为主要表现。对于辅助生殖技术助孕的高龄女性患者而言，卵巢对Gn 的反应性是影响临床妊娠率的重要环节。2011 年欧洲人类生殖与胚胎学会（ ESHRE）对卵巢低反应的诊断作出规范称为博洛尼亚标准（ the Bologna criteria）。以下3条中至少符合2 条：l）高龄＞ 40 岁或具备POR 的其他危险因素；2）前次IVF 周期POR 3 （常规刺激获得≤ 枚卵子）；3）卵巢储备功能下降（ 如窦卵泡计数（AFC）＜5 ～ 7 个，或抗苗勒管激素（ AMH）＜ 0. 5 ～1. 1 g/ mL。即便患者不是高龄患者或卵巢储备试验正常，在最大刺激下两个周期的POR 也足够诊断患者属于卵巢低反应。中医学虽然没有卵巢低反应的病名，但可根据临床症状将本病归于“月经先期”“月经过少”“ 闭经”“ 经断前后诸证”“ 不孕”等病证范畴。

1 巢低反应（POR）的病因研究

1.1 西医病因

目前POR 机制尚未阐明，现代医学对POR 的病因认识主要为：年龄是卵巢反应性至关重要的影响因素，随着年龄的增加，窦卵泡的数量减少，卵子的质量也下降，Al-Azemi M 等认为进行性减少的卵泡池容量是卵巢低反应重要原因，而女性大于35 岁窦卵泡数量及质量下降速度更明显；遗传和免疫因素，包括染色体畸变、细胞Gn 受体缺陷、易感基因多态性、部分患者体内存在抗透明带抗体（AHCGAb）、促性腺激素抗体（ GnAb）或抗卵巢抗体（AoAb）；获得性因素，包括卵巢手术、既往促排卵用药不当、盆腔感染等都会直接或间接影响卵巢血供，使卵巢功能受损，降低其反应性。

1.2 病因病机

1.2. 1 肾精亏虚、肾气不足是本病的发病基础

肾藏精，主生殖，胞络系于肾。五脏之真，为肾为根。故《素问·金匮真言论》［9］曰：“夫精者，身之本也。”精能化气，肾精所化之气即为肾气，肾气又包括肾阴、肾阳两个方面。肾精足则肾气充，肾精亏则肾气衰。《素问·上古天真论》以七岁为一个阶段记述了随着年龄的增长肾气由盛到衰的整个演变过程：“女子七岁，肾气盛，齿更发长；二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子……七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”因而人体在生命过程中的生殖能力取决于肾精及肾气的盛衰。与现代医学所认为的POR 的高龄发病机制是不谋而合的。肾精亏虚可致精亏血少，冲任精血不盛，胞宫失于滋养；肾气虚，则肾失封藏与固摄，可致冲任不固，卵巢与胞宫藏泄功能紊乱；肾阴虚，指肾所藏之阴水不足，导致冲任阴虚，胞脉、胞络、胞宫、卵巢失于濡养；肾阳虚，指肾的阳气不足，导致冲任虚寒，胞宫失于温养。《傅青主女科·调经》有：“经水出诸肾”“经水早断，似乎肾水衰涸”，强调肾与月经密切相关，肾主藏精，精能化血，是月经来潮的物质基础，男精女血，合而成形，才能成孕，由此可见肾精是生育繁衍、孕育胞胎的根本。因此肾精亏虚、肾气不足即成为卵细胞发育障碍的基础病机，而补肾法亦成为调经种子、治疗卵巢低反应的根本之法。

1.2. 2 脾气虚弱、肝郁血虚为本病的重要发病环节

肾所藏先天之精及其化生的元气，赖脾气所化生后天之精的不断充养和培育，方能充盛。如《景岳全书·论脾胃》［10］：“人之始生，本乎精血之源；人之既生，由乎水谷之养。非精血无以立形体之基；非水谷无以成形体之壮。”所以若要肾精充足，先要脾胃健旺。又有肝肾同源，即精血同源，肝藏血，肾藏精，精血皆由水谷之精化生和充养，且能相互滋生，故曰同源互化。清·张璐《张氏医通》说：“ 精不泄，归精于肝而化清血。”肾精化为肝血，而封藏于肾之精也需依赖于肝血的滋养而维持充足。叶天士在《临证指南医案》中指出“女子以肝为先天”，是由女性的生理特性所决定的。因此肝血充盛、气机畅达对于女子是至关重要的。

1.2. 3 卵巢为本病病位之所在

卵巢为奇恒之脏，具有“藏泄”双重功能，卵巢的功能是周期性的“ 长”卵与“排”卵。长为“ 藏”，排为“ 泄”，故可将卵巢的功能概括为“ 藏”与“ 泄”两方面。只有卵巢藏泄有时，女子方能孕育胞胎。《证治准绳·女科》引“袁了凡”语：“天地生物，必有氤氲之时。万物化生，必有乐育之时，此天然之节候，生化之真机。”经后期（ 卵泡期）卵泡发育，主要表现为“藏”，此时经水适净，血海空虚，血室已闭，胞宫藏而不泄，通过肾之封藏蓄养阴精，卵巢积肾中阴阳，但以阴长为主。经间期（ 排卵期）卵子排出，则表现为“ 泄”。阴精渐充，重阴必阳，阴阳转化之时，加上心肾阳气的鼓动，人之元精泄出，所谓氤氲期也，即成熟卵子排出的过程。经前期（黄体期）卵泡已排，成熟卵泡破裂后形成黄体，亦表现为“藏”。重阴转阳后，阴充阳旺，精血充盛，为孕育胎儿做好准备，如胎元已结，则藏而不泄，维持胞胎继续生长发育；若未结胞胎，则重阴转阳，血室重开，月经来潮，其表现以“ 泄”为主。卵巢藏泄有时主要依靠肾之封藏及肝之疏泄功能。《鬼谷子·裨阖第一》曰：“阳动而行，阴止而藏；阳动而出，阴隐而入。”肾主入、主静、主藏，肝主出、主动、主泄，二者对立统一、相反相成，维持卵巢正常的藏泄功能。因此，卵巢低反应的中医病机为肾精亏虚，脾气虚弱，肝郁血虚，阴阳失衡。

2 辨证分型

本病多以肾虚证为主证，脾气虚弱、肝郁血虚为兼证。多证见婚久不孕，月经后期或闭经，经来量少色淡质稀，带下偏少，头晕耳鸣，腰酸腿软，皮肤不润，面色萎黄，舌淡，苔少，脉沉细。可兼见头昏乏力，神疲肢倦，食欲不振，大便溏薄，赢瘦萎黄，或两肋作痛，头痛目眩，面色白，咽干口燥，乳房胀痛。

3 治疗方法

《傅青主女科》中“ 脾为后天，肾为先天；脾非先天之气不能化，肾非后天之气不能生，补肾而不补脾，则肾之精何以遂生也”。而程钟龄在《医学心悟》中的见解颇为中肯：“ 脾肾两脏，皆为根本不可偏废。”又有肝肾同源，精血同源之说，本病治以补肾填精为主，兼以补养脾胃充先天之精，滋阴疏肝助精血化生、藏泄互用。连方认为本病应分阶段治疗，超排卵前根据月经周期不同时段的阴阳消长使用补肾调周法，经后期，即西医的子宫内膜增殖期、卵泡期，此期阴渐长而阳渐消应滋阴养血，兼以补肾助阳，方用二至天癸方加桑寄生、山药、山茱萸；经间期，重阴转阳，即西医学的排卵期，此期应活血化瘀，重在促排，方用桂枝茯苓丸方加川续断、当归；经前期：即排卵后至下次月经来潮的时期，相当于西医的黄体期，此期重阴转阳，阴消阳长，临床上，补肾助阳，健脾疏肝，方用二仙调经方加葛根、肉桂、柴胡、木香。超排卵周期以肾阴虚为主，应补肾滋阴，促卵泡发育，重在促排，方用二至天癸方加山茱萸、覆盆子。三因制宜，滋阴助阳。齐聪等采用补肾健脾中药方（ 黄精15 g，党参15 g，白术9 g，白芍1 0 g，黄芪15 g，女贞子9 g，菟丝子10 g，肉苁蓉12 g，巴戟天9 g，当归9 g，炙甘草6 g）干预卵巢低反应患者的微刺激周期，研究发现：中药组治疗后月经周期第2 ～ 3 天的血清FSH 水平（bFSH）及月经周期的第2 ～ 5 天双侧卵巢直径为2～9 mm 的卵泡数（AFC），两项卵巢低反应预测指标较治疗前有明显改善，且优于对照组；获卵数也较对照组明显增高，提示补肾健脾中药可能通过改善卵巢储备功能而影响卵巢的反应性。刘芳等运用加味左归丸方对控制性超排卵治疗中的卵巢低反应患者进行干预治疗并研究此方对患者临床结局的影响。加味左归丸方滋肾益精、补气养血活血，是在经典左归丸方的基础上增加了益气健脾的党参、陈皮、炙甘草和养血活血的鸡血藤。研究显示，加味左归丸方的预治疗可以改善卵巢功能，提高COH 中卵巢反应性，使最终获卵及优质胚胎数量增加，可以作为卵巢低反应的IVF 患者改善临床结局的一种有效方法。尤昭玲认为卵巢低反应的治疗应多环节参与、药食并用，并自拟经验方“护卵汤”，于非经期调理低反应患者，方中以填补肾精、疏肝健脾中药为主，补肾健脾，先天、后天并重；经期则以“ 调经汤”乘势利导，促使经血排出。进入周期后则脾肾双补，助卵长养，根据多年临床经验自拟“ 养泡汤”进行辅助调治，方中健脾益气药物为党参、黄芪、莲子等，补肾精的药物为菟丝子、枸杞子、桑椹、覆盆子，共助卵泡发育，提高促排卵治疗的成功率。移植后予“ 安胎汤”健脾助膜、固肾安胎，取得了较好的临床疗效。孙伟等对卵巢低反应患者采用经皮穴位电刺激疗法治疗，非经期每日1 次，每次30 min，1 个月经周期为1 个疗程，治疗3 个疗程后观察疗效，经皮穴位电刺激取穴（ 韩式仪200A）：关元、中极、三阴交、子宫、天枢、肾俞、腰阳关、命门。治疗后患者血清促卵泡生成素（ FSH）、黄体生成素（ LH）、雌二醇（ E2 ）、卵巢动脉阻力指数（RI）、搏动指数（PI）、收缩期峰值和舒张末期流速之比（S/ D）以及肾虚症状积分与治疗前相比，有统计学意义。经皮穴位电刺激可以从整体上调整卵巢低反应患者内分泌、改善卵巢动脉血流状况，从而改善患者的临床症状。

4 治疗优势

卵巢低反应患者对Gn 的反应性差，获得优势卵泡及优质胚胎数少，临床妊娠率低，从而导致较差的治疗结局，是目前辅助生殖助孕中面临的棘手问题。Polyzos NP 等通过对47 个随机试验进行研究发现，在辅助生殖促排卵过程中，大约有9％ ～24％ 的患者发生POR。虽然现代医学探索各种方法解决卵巢低反应［18］，如口服避孕药（OC）、雌激素，注射生长激素预治疗，增加Gn 用量及天数，选择合适的促排卵方案等，但尚无显著临床疗效，并且缺乏一致的临床共识。临床上子宫肌瘤、子宫内膜癌、乳腺癌等妇科疾病与之密切相关。因此，近年来国内外的学者都致力于寻找一条更加安全有效的途径来治疗卵巢低反应，提高女性的生殖潜能，改善临床治疗结局。中医具有多方位的整体调节作用，可对女性的下丘脑- 垂体- 卵巢轴产生较大的影响。近年来补肾中药在治疗卵巢低反应患者的临床实践中已取得了较显著的疗效。现有研究表明，补肾中药改善卵巢功能的相关机制主要包括，改善卵巢血供、降低卵巢颗粒细胞凋亡、调节卵泡刺激素受体表达、改善卵巢细胞因子（如生长分化因子-9、白血病抑制因子）的表达等。研究发现，卵巢血流动力学参数（ PI、RI、S/ D）是预测IVF 妊娠结局的有效指标之一，针灸可改善卵巢血供，提高优胚率及妊娠率。临床实践已证明，电针可有效提高肾虚型不孕患者卵泡液内IGF 因子和血清β-EP 的表达，进而提高患者卵细胞的质量及胚胎发育潜能，改善治疗结局。

5 小结

近年来，中医药治疗卵巢低反应虽然已经在提高患者卵巢反应性、增加获卵数及优胚数，改善临床治疗结局及避免毒副作用等方面取得了一定的进展。但是，中医对于卵巢低反应仍然缺乏统一的诊断标准，对于卵巢低反应的治疗也缺乏统一的专家共识及有力的循证医学依据，需要进一步更深入的大样本实验及临床研究。但不可否认的是，中医药对卵巢低反应的治疗具有不可低估的优势和前景。