重症肌无力管理国际共识指南

获得性重症肌无力（MG）是一种神经肌肉传递障碍性疾病，发病率为每 10 万人中 0.3~2.8 个，全球估计有超过 70 万患者。免疫调节疗法的推广使用是近年 MG 患者预后得到改善的重要原因。

虽然 MG 的治疗方法得到广泛认可，却没有国际公认的治疗指南。由于 MG 具有异质性，没有一种治疗方法是对所有患者适用的，需要根据患者个体因素权衡不同疗法的优劣。不仅如此，能够对 MG 有足够的诊疗经验，对所有可选治疗方法都运用自如的医生也很少。

为此，美国重症肌无力学会（MGFA）致力于联合国际专家一同撰写出可指导全球临床医师的 MG 治疗指南，历时3年时间，并于 2016 年 7 月 29 日将该共识指南在线发表于 Neurology 杂志，我们一起来看下吧。

基本定义

1. MG 的治疗目标

MGFA 将治疗目标定义为最轻症状状态（minimalmanifestationstatus, MMS）或更好，同时药物副反应不超过不良事件通用术语标准（CTCAE）1 级。

MMS：患者没有源于 MG 的症状或功能受限，但某些肌肉检查可稍力弱。这类分型可将一些既非完全缓解又不属于轻度无力的患者区分开来。

CTCAE 药物副反应 1 级：没有症状或仅有轻度症状；不需特殊干预。

2. 缓解的定义

患者没有任何 MG 相关的症状或体征。可以有眼睑闭合乏力，但不能有其他肌肉无力。正在服用胆碱酯酶抑制剂对症治疗者不属于该类。

3. 眼肌型 MG 的定义

基于病程中的某一时刻的功能障碍，非整个病程。任何眼肌无力，可以有闭眼无力，但面肌、延髓肌及肢体肌均正常（应当承认确实存在有些患者主诉乏力但肌力检查正常的情况。临床医生在缺乏客观的非眼肌型肌无力证据时应当根据临床判断是否将乏力归因于全身型 MG）。

4. 肌无力危象先兆的定义

MG 临床表现快速恶化，可能会在短期内（数天至数周）导致危象。

5. 肌无力危象显现的定义

肌无力加重需使用气管插管或无创通气，但术后常规使用这些方法的情况除外。

6. 难治性 MG 的定义

需由患者及临床医师共同判断的，指在足量足疗程使用激素及至少两种免疫抑制剂后，病情仍未改善或加重者，包括症状持续存在或伴有影响功能的不良反应。

关于治疗的指导共识

1. MG 的对症治疗与免疫抑制治疗

（1）溴吡斯的明应当作为绝大多数 MG 患者初始治疗的一部分。溴吡斯的明的剂量应当根据症状进行判断。可停用溴吡斯的明，或可作为患者达到治疗目标或其他治疗方法减量的标志。所有已使用足量溴吡斯的明仍未达到治疗目标的 MG 患者应当使用糖皮质激素或免疫抑制剂。

（2）非激素类免疫抑制剂：当存在激素使用禁忌或患者拒绝使用激素时，可单独使用非激素类免疫抑制剂。当由于共病存在，激素的不良反应风险很高时，非激素类免疫抑制剂可在治疗初始即与激素联合使用。当存在以下情况时，非激素类免疫抑制剂应当作为添加治疗：

存在很严重的激素不良反应且逐渐加重；

足剂量的激素疗效变差；

激素剂量减少即会症状复发。

（3）可用于 MG 的非激素类免疫抑制剂包括硫唑嘌呤、环孢素、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤及他克莫司。在选择药物时应当考虑到以下因素：

由于缺少药物间的对比研究，临床免疫抑制剂的选择差异很大；

专家共识及一些 RCT 研究支持硫唑嘌呤作为 MG 免疫抑制剂的一线药物；

一些 RCT 研究支持环孢素，但其潜在的严重不良反应及药物相互作用限制了其应用。

虽然目前已有的 RCT 证据并未支持吗替麦考酚酯及他克莫司在 MG 中的应用，但临床仍广泛应用，一些国际 MG 治疗指南也有推荐使用。

（4）难治性 MG 患者应当转给治疗 MG 的专家进行诊治。除了上述免疫抑制性，难治性 MG 还可考虑使用以下治疗方法：

长期使用静脉注射免疫球蛋白（IVIg）及长期使用血浆置换（PLEX）治疗；

环磷酰胺；

利妥昔单抗，该药已存在有效的证据支持，但还未能达到正式的共识。

（5）免疫抑制剂的使用剂量及疗程：

一旦患者达到治疗目标，应当逐渐减少激素剂量。许多患者长期维持小剂量激素治疗，可维持疗效；

对于非激素类免疫抑制剂，一旦达到治疗目标并可保持 6 个月~ 2 年，即可开始缓慢减少免疫抑制剂剂量至最小有效剂量。剂量调整不应太频繁，不短于每 3～6 月一次。

免疫抑制剂的减量与复发风险相关，一旦复发需要再上调剂量。有症状者或减量过快者，复发风险更高。

通常需要维持免疫抑制治疗多年，有时需终生治疗。

（6）患者必须密切监控免疫抑制剂潜在的不良反应与并发症。若不良反应与并发症十分严重或为患者造成了不当负担，应当考虑更换免疫抑制剂。

2. 静脉注射免疫球蛋白（IVIg）及血浆置换（PLEX）治疗

（1）PLEX 与 IVIg 可用于以下情况：MG 危及生命情况的短期治疗，如呼吸肌无力或吞咽困难；有严重球麻痹症状的术前准备；当需要快速改善症状时；当其他治疗方法疗效欠佳时；当有必要预防或尽可能减少激素可能带来的病情加重时，在激素使用前使用。

（2）PLEX 与 IVIg 之间的选用依赖于患者因素（如 PLEX 不能用于有脓毒症的患者；IVIg 不能用于肾功能衰竭者），以及可行性。

（3）IVIg 与 PLEX 通常对于严重的全身性 MG 治疗疗效相等。

（4）IVIg 在轻型 MG 或眼肌型 MG 中的疗效不确切。

（5）在 MuSK-MG 中 PLEX 可能更有效。

（6）对于难治性 MG 或者对于免疫抑制剂相对禁忌者，可长期使用 IVIg 作为维持治疗。

3. 肌无力危象先兆及显现

这是临床急重症。PLEX 与 IVIg 为控制肌无力危象的主要方法。尽管胆碱能危象目前已罕见，但考虑临床症状加重原因时仍不能完全除外胆碱酯酶抑制剂（CHEI）过量的可能，同时 CHEI 可增加气道分泌，因此可加重呼吸困难。

（1）危象先兆需要住院，密切观察呼吸肌及延髓肌功能，若进展为危象显现则需转入重症监护单元。

（2）PLEX 与 IVIg 可作为危象先兆及危象显现的短期治疗。为达到持续的临床疗效，应当同时启动激素或其他免疫抑制剂治疗（由于激素可能导致肌无力的一过性加重，应当在 PLEX 或 IVIg 使用数日已获得疗效后再予启动）。

（3）尽管临床试验提示 IVIg 及 PLEX 在治疗肌无力危象显现及危象先兆中疗效相当，但专家共识认为 PLEX 效果更好，且起效更快。两种疗法之间的选择依赖于患者合并症（如脓毒症者不可使用 PLEX、高凝状态、肾功能衰竭及免疫球蛋白高度过敏者为 IVIg 使用禁忌），以及其他因素，包括可行性。

还应当考虑到 PLEX 存在血液动力学及静脉通路并发症的风险（许多 PLEX 的并发症都与通路相关，相对于中心静脉通路，使用外周静脉通路可将风险降至最低）。

4. MG 的胸腺切除治疗

（1）在非胸腺瘤性 MG 中，胸腺切除治疗可作为可能避免或减少免疫治疗剂量或疗程的可选方法之一，或是当患者对免疫治疗初始治疗无效或存在不可耐受的不良反应时的可选方法之一。由于疗效的延迟性，胸腺切除术对于 MG 属于择期手术。应当在患者病情平稳且被认为可安全度过可能由于术后疼痛或机械性因素限制呼吸功能的危险期时进行手术。

（2）胸腺切除在青春前期 MG 患者中的疗效不明确，但在儿童全身型 AChR 抗体阳性 MG 患者中，若其对溴吡斯的明及免疫抑制剂疗效欠佳，或为了避免潜在的免疫抑制剂并发症时，应当考虑使用。对于血清抗体阴性的全身型 MG 儿童，需考虑到先天性肌无力综合征及其他神经肌肉疾病可能。

（3）除了极少的例外情况以外，所有的伴有胸腺瘤的 MG 患者均应当进行手术治疗来去除肿瘤。但胸腺瘤的切除可能不会使 MG 症状改善。切除胸腺瘤时应当将所有胸腺组织完全切除。进一步的胸腺瘤治疗方法将由病理组织学分类及手术切除程度决定。若胸腺瘤切除不完全，应当在术后予以放疗或化疗。

（4）对于老年或有多种疾病的胸腺瘤患者，可考虑在恰当的临床进程中使用姑息放疗。小的胸腺瘤若未增大或出现症状，亦可不予治疗。

（5）胸腺切除术的内镜及手术机器人方法开展的越来越多，目前就多个中心的记录看来相对安全。但尚缺乏随机对照试验。

（6）胸腺切除术还可用于 ACHR 抗体阴性的全身型 MG 患者对足量免疫抑制剂无效时，或为了避免 / 减少免疫抑制相关的不良反应时。目前的证据尚不支持在含 MuSK、LRP4 或集聚蛋白抗体的 MG 患者中使用。

5. 青少年 MG

（1）获得性自身免疫性眼肌型 MG 儿童较成人更易出现自发缓解。因此，对于仅有眼肌症状的 MG 年轻患者初始使用溴吡斯的明对症治疗。若未能达到治疗目标时可起始免疫治疗。

（2）儿童使用激素的不良反应发生风险高，包括生长障碍、骨矿物质丢失及感染倾向等。长期的激素治疗应当使用最小有效剂量，以减少不良反应。

（3）对于青少年 MG，长期 PLEX 与 IVIg 可作为免疫抑制剂的替代方法。

（4）胸腺切除在青春前期 MG 患者中的疗效不明确，但在儿童全身型 AChR 抗体阳性 MG 患者中，若其对溴吡斯的明及免疫抑制剂疗效欠佳，或为了避免潜在的免疫抑制剂并发症时，应当考虑使用。对于血清抗体阴性的全身型 MG 儿童，需考虑到先天性肌无力综合征及其他神经肌肉疾病可能。

6. MuSK 自身抗体阳性的 MG

（1）许多 MuSK-MG 对 CHEI 反应差，且溴吡斯的明常规剂量常导致不良反应。

（2）MuSK-MG 患者对激素及许多激素助减剂（免疫抑制剂）反应好，但他们倾向于依赖泼尼松，而非激素助减剂。

（3）MuSK-MG 对 PLEX 反应好，而 IVIg 似乎效果欠佳。

（4）利妥昔单抗可作为对初始免疫治疗疗效不满意的 MuSK-MG 患者的早期选择。

7. 妊娠期 MG

（1）为怀孕做的准备需提前进行，以争取时间使临床状态最佳，对胎儿影响最小。

（2）整个妊娠、分娩及产后期过程需要多学科相关专家协作。

（3）若在怀孕前肌无力得到良好控制，大多数女性患者能平稳渡过整个妊娠过程。病情恶化更可能发生于分娩后数月内。

（4）口服溴吡斯的明是妊娠期的一线治疗药物。静脉使用的 CHEI 可能导致子宫收缩，不应当在妊娠期使用。

（5）胸腺切除术应当在推迟至妊娠后。

（6）妊娠期可安全地进行胸部 CT 平扫，但需考虑到放射线对胎儿的影响。除非十分必须，最好最迟至分娩后进行诊断性 CT 扫描。

（7）妊娠期的免疫抑制剂可选用泼尼松。

（8）对于未能达到满意疗效或对激素不耐受的准妈妈们，目前的信息提示硫唑嘌呤及环孢素相对安全。已有证据提示吗替麦考酚酯与甲氨蝶呤可增加致畸性，对孕妇禁用（虽然上述观点已取得共识，但少数专家仍强烈反对在妊娠期使用硫唑嘌呤。硫唑嘌呤在欧洲可作为妊娠期 MG 非激素类免疫抑制剂的选择之一，但在美国则被认为风险很高。）

（9）当妊娠期需要快速、短暂的疗效时，可选择 PLEX 与 IVIg。但需要充分考虑孕妇与胎儿的情况，权衡这些治疗方法的潜在风险与获益。

（10）推荐自然的阴道分娩。

（11）不推荐使用硫酸镁治疗 MG 患者的子痫，因为其存在神经肌肉接头阻断作用。巴比妥酸盐与苯妥英常有相等疗效。

（12）所有 MG 母亲的婴儿都要检查是否存在一过性肌无力，且应当快速转入新生儿监护室密切监护，即使母亲的肌无力症状得到良好控制。