专题笔谈 | 甲状腺髓样癌诊治难点及对策

张浩，张大林.甲状腺髓样癌诊治难点及对策[J]. 中国实用外科杂志,2019,39(3):225-230.

作者单位：中国医科大学附属第一医院甲状腺外科，辽宁沈阳110001

通信作者：张浩

E-mail：haozhang@cmu.edu.cn

甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是源于甲状腺滤泡旁细胞或 C 细胞的神经内分泌肿瘤，占全世界甲状腺癌的 5%～10% 。根据目前的流行病学和最终预后（SEER）数据库，近年来，随着甲状腺乳头状癌相对发病率的显著上升，美国甲状腺癌中 MTC 比例降至 1%～2% 。

75%～80% 的 MTC 为散发性，20%～25% 为遗传性，遗传性 MTC 通常是多发内分泌肿瘤 2 型（multiple endocrine neoplasia，MEN2）综合征的组成部分或是家族性 MTC（familial medullary thyroid cancer，FMTC）。MEN2 综合征可分为 MEN2A 和 MEN2B，这些综合征由 RET 原癌基因不同突变所致，均为常染色体显性遗传且与 MTC 有关，特定的 RET 突变决定着 MTC 的临床表现和预后。其中，MEN2A 约占 95%，MEN2B 约占 5%，典型 MEN2A 与 MTC、嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma，PHEO）及原发性甲状旁腺功能亢进（hyperparathyroidism，HPTH）有关，MTC 外显率接近 100%；MEN2B 同样具有 MTC 和 PHEO 遗传易感性，但无 HPTH 易感性，常伴有马方样体型、黏膜神经瘤和肠道节细胞神经瘤，几乎所有 MEN2B 都存在 MTC；FMTC 则仅存在 MTC 而无 HPTH 和 PHEO 的遗传性，曾被视为单独疾病，2015 年美国甲状腺学会（American Thyroid Association，ATA）指南将其归于 MEN2A 变异型。研究表明，MEN2B 比 MEN2A 发病更早，侵袭性更强。

相对于分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），MTC 相对少见，淋巴结转移更早，侵袭性更强，预后更差，却占所有甲状腺癌相关死亡的 13% 。针对 MTC 诊治过程中的各种复杂情况，尽管 ATA 及美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）均制定相关诊治指南，仍然存在着一些争议和困扰。本文旨在结合 ATA 和 NCCN 指南及相关文献，结合我国国情，探讨 MTC 诊治过程中的难点及对应的策略。

诊断难点及策略

MTC 影像学特征基于解剖及疾病的特点。C 细胞来源于胚胎时期的神经嵴，位于甲状腺的各处，但主要分布在腺叶上 1/3 和下 2/3 的交界处，MTC 也因此多位于此区域。在散发性 MTC 中，典型发病年龄为 30～60 岁，孤立性甲状腺结节是最常见表现，发生率为 75%～95%，双侧 MTC 的发生率仅为 0～9%；而遗传性 MTC 中，腺叶常双侧受累，且病灶呈多中心型。可触诊甲状腺结节的 MTC 病人 70% 有颈部转移，15% 出现上呼吸道消化道压迫或侵袭症状（如吞咽困难、声音嘶哑），10% 有远处转移 ，远处常转移至肝、肺、骨，偶累及脑和皮肤。

甲状腺结节的颈部超声特征与甲状腺癌风险密切相关，目前评估结节可疑超声特征的研究多侧重于 PTC，一项回顾性研究比较 MTC 与 PTC 及良性结节的超声特征，结果提示 50% 的 MTC 实性低回声，16% 存在微钙化，75% 边界规则，而 PTC 对应的比例分别为 69.2%、69.2%、13.3%，差异有统计学意义。至少有一项可疑超声特征的发生率在 MTC（58.3%）和良性结节（55.5%）中几乎相等，在 PTC 中明显增高（100%）。

Kim 等研究表明 MTC 组与 PTC 组惟一有统计学意义指标为纵横比，PTC 中 A/T＞1，而 MTC 更趋向于圆形。Lee 等研究发现囊性改变、均匀回声结构和边缘边界清晰与 MTC 显著相关。笔者认为 MTC 与 PTC 超声表现存在差异，当出现上述某些特殊征象时，应警惕 MTC 的发生。

CT 对 MTC 的诊断特异性并不高，但 MTC 多位于中上极，易侵袭喉返神经、喉上神经外支等周围重要组织器官，早期即出现淋巴结转移，CT 能够明确肿瘤与周围组织结构关系，对肺及纵隔淋巴结转移的评估具有超声无法比拟的优势，可为外科手术范围及策略提供帮助。此外，除了腹腔镜和肝血管造影等创伤性检查外，增强 CT 也是 MTC 肝转移最敏感的影像评估手段。MRI 在 MTC 中应用并不广泛，仅应用于 MTC 晚期转移病人，增强 MRI 同样可精确评估肝转移病灶，轴向骨 MRI 与骨显像互为补充是评估 MTC 骨转移最精确的检查手段。

综上所述，MTC 的影像学表现与 PTC 不同，应结合疾病特点及进展情况，尤其是广泛的颈部疾病和局部或远处转移的体征或症状的病人，联合应用不同的检查手段精确评估病情。

甲状腺 C 细胞分泌多种激素或生物胺，包括降钙素（calcitonin，Ctn）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、促肾上腺皮质激素、嗜铬素、组胺酶、神经降压素和生长抑素等。在这些分泌产物中，Ctn 和 CEA 是 MTC 病人有价值的肿瘤标记物，其血清浓度与 C 细胞团块直接相关。Basuyau 等报告血清 Ctn 浓度在出生第 1 周和低出生体重儿童及早产儿中较高，3 岁以上儿童与成人类似，男性高于女性，因其 C 细胞数量多所致。目前修订的 MTC 相关指南并未规定基础或刺激血清 Ctn 水平的参考范围，各实验室可制定自己的标准，Basuyau 等推荐血清 Ctn 水平的第 95 百分位数为女性 5.2 ng/L，男性为 11.7 ng/L。

血清基线 Ctn 浓度常与肿瘤体积和肿瘤分化程度有关，在肿瘤可触及的病人中偏高。Ctn 水平在以下疾病中可能异常升高，如慢性肾功能衰竭、甲状旁腺增生、自身免疫性甲状腺炎、小细胞和大细胞肺癌、前列腺癌、肥大细胞增多症以及各种肠和肺的神经内分泌肿瘤。钙或五肽胃泌素刺激试验可用来鉴别 MTC 与异常 Ctn 增高疾病。此外，有研究表明降钙素原对 MTC 诊断亦有帮助，尽管 Ctn 比降钙素原具有相同或更高的诊断准确性，但降钙素原与 Ctn 比值升高与累进性疾病的风险增加和无进展生存期（Pfs）缩短有关，有助于预测预后。

然而，在美国甲状腺结节常规评估中不包括 Ctn 检测，为辅助超声和细针穿刺（FNA）活体组织检查（FNAB）而加用血清降钙素常规筛查仍存在争议，这一点不同于可以进行钙或五肽胃泌素刺激试验的欧洲国家。ATA 甲状腺癌指南对 Ctn 的筛查既不支持也不反对，源于以下原因：Ctn 假性增高概率较大、美国不能开展五肽胃泌素刺激试验、FNA 十分准确以及少数区域转移和局部侵袭 MTC 病人不受刺激时 Ctn 正常。

CEA 不是 MTC 的特异性生物标记物，其升高也可能是由于嗜异型抗体、吸烟、胃肠道炎症、肺良性疾病或其他非甲状腺恶性肿瘤所致，对 MTC 的早期诊断没有帮助，但血清 CEA 水平的测定有助于临床明确 MTC 病人病情进展的评估和术后病情的监测。CEA 和 Ctn 水平同时升高，提示 MTC 病情进展；部分病人病情恶化时血清 CEA 水平不断升高，但血清 Ctn 水平保持不变或者降低，通常被认为是甲状腺髓样癌低分化的表现。

笔者所在中心的经验是：门诊病人不做常规筛查，但对于可疑 MTC 病例及术前无 FNAB 诊断但怀疑恶性拟入院手术病人常规实验室检查 Ctn 以排除 MTC。只有当血清 Ctn 升高时进一步完善血清 CEA 监测，以便两者结合评估 MTC 病人病情进展情况并为术后监测留存初始测量数值。目前尚未开展降钙素原测定及钙或五肽胃泌素刺激试验，对于特殊疑难病例可作为备选方案。

MTC 病人细胞学镜下有着不同的表现和外观，其 FNA 准确率并不高，一项 15 篇文献的 Meta 分析中，单纯 FNA 诊断 MTC 结节的准确率＜50%，但通过对 FNA 标本的 IHC 分析和对 FNA 洗脱液中 Ctn 水平的测定，可以明显提高 FNA 诊断准确率。对于穿刺结果不确定或疑似 MTC 病人，笔者建议严格遵守指南测量标本的降钙素及进行免疫组织化学染色检测降钙素、CEA 以及甲状腺球蛋白的缺失，必要时测定洗脱液 Ctn 水平。

对于遗传性 MTC 的检测策略比较固定，许多实验室能提供分子遗传检测、生化测试、细胞遗传学测试以及产前诊断。当明确家族中携带的 RET 突变种系时，可对有风险的家庭成员针对性检测特定的突变 RET 等位基因。对于未知突变的遗传性 MTC 新家系，采用以下策略：多发性内分泌肿瘤 2A 型最初推荐检测外显子 10（密码子 609、611、618、620）、外显子 11（密码子 630 和 634）和外显子 8、13、14、15 和 16。多发性内分泌肿瘤 2B 型的病人应检测 RET 密码子 M918T 突变（外显子 16），若为阴性，还应检测 RET 密码子 A883F 突变（外显子 15），若未检测出这两个外显子的突变，则推荐对整个 RET 编码区进行测序。

须注意，1%～7% 看似散发性的 MTC 病人实际上患有遗传性疾病。因此，散发性 MTC 病人应进行遗传咨询和基因检测生殖细胞 RET 突变。有 RET 突变的病人的一级亲属同样需要基因检测。目前散发性 MTC 病人甲状腺肿瘤中并无体细胞 HRAS、KRAS、NRAS 突变或 RET 密码子 M918T 突变。

由于目前国内此类实验室并未普及且相关费用较为昂贵，临床医生并未重视散发性 MTC 病人的后续基因检测，笔者认为，随着精准医疗的推进，专科医生应熟知基因检测流程，推荐病人咨询遗传学顾问，因为他们更了解生殖系基因检测的伦理问题和知情同意法规。

因为 RET 突变的基因检测很难进行普遍筛查，在 RET 基因突变状态未知的情况下，多数病人在甲状腺手术前须行生化评估检测共存肿瘤。其中最常见者为嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进症。笔者中心的经验是：关注术前常规检验的血钙及甲状旁腺激素，以排除需要同时手术的甲状旁腺功能亢进；关注是否存在非原发高血压疾病所致的异常血压升高，如存在，则进一步检验甲氧基肾上腺素和甲氧基去甲肾上腺素，以初步排除嗜铬细胞瘤。嗜铬细胞瘤应先于甲状腺手术处理，甲状旁腺功能亢进在仔细评估后与甲状腺手术同期进行。

治疗难点及策略

高达 30% 的散发性 MTC 及所有的遗传性 MTC 病人存在双侧或多灶性病变。在一项 101 例的 MTC 病例研究中，散发性（n = 54）和遗传性（n = 47）组病人均有约 50% 病例可见中央区淋巴结转移。而在另一项 300 例 MTC 病人研究中，术前基础血清 Ctn 水平有助于判断淋巴结转移程度，术前血清 Ctn 水平＜20 ng/L（正常参考值＜10 ng/L）时，无淋巴结转移危险，血清 Ctn 水平超过 20、50、200、500 ng/L 时分别与同侧中央区、同侧颈、对侧中央区、对侧颈和上纵隔淋巴结转移有关。因此，ATA 指南推荐当超声提示无颈部淋巴结转移，无远处转移证据时，应进行全甲状腺切除+中央区淋巴结清扫术，但对是否可基于 Ctn 水平加行同侧颈清扫术存在争议；如超声提示同侧颈显像阳性，对侧颈阴性时，若基础血清 Ctn 水平＞200 ng/L，指南推荐行全甲状腺切除+中央区淋巴结清扫+双侧颈清扫术。NCCN 指南甚至提出当原发肿瘤＞1 cm 或存在中央区转移时即进行侧颈清扫术。

对于遗传性 MTC，及时行全甲状腺切除术可有效改善 MTC 的发生率和病死率。因此，均采用预防性全甲状腺切除术加或不加中央区清扫术，难点首先在于手术时机的选择，根据不同类型遗传性 MTC 特点指南中给出了明确的推荐，临床医生需要结合指南推荐与病人家属充分协商；其次，与成人相比，由于在婴儿或儿童甲状旁腺小且透明，很难辨认区分，即使是经验丰富的外科医生，甲状腺切除术的并发症尤其是甲状旁腺损伤发生率更高。因此，对于除 MEN2B 和 RET 密码子 M918T 突变（ATA-HST）的病人须在生命早期进行甲状腺切除术外，可酌情推迟手术时间至 2 岁以后；此外，当年龄较小且术前基础血清 Ctn＜40 ng/L 时，中央区转移很少见，不进行中央区清扫的策略可以减少甲状旁腺和喉神经受损的风险。

对于散发性 MTC，全甲状腺切除术和中央区淋巴结清扫术得到大家认可，但侧颈清扫范围存在争议，无论是同侧颈还是对侧颈，尽管彩超和颈部 CT 对微转移的评估存在不足，但在没有明确影像学证据情况下，笔者不建议单纯根据血清 Ctn 水平进行侧颈淋巴结清扫术。原因如下：

❶血清 Ctn 水平的增高可能是肿瘤体积较大或多病灶过多分泌的原因，而非转移淋巴结所致，或者存在 Ctn 异常增高的其他疾病加成，实际上侧颈区淋巴结尚未转移。

❷PTC 根据原发肿瘤位置的淋巴结转移模式同样适用于 MTC，除了少数（约 25%）腺体上极肿瘤跳过中央区直接累及同侧外侧颈，大多数位于上极的肿瘤首先转移到同侧外侧颈区上部，而位于中下极的肿瘤首先扩散到中央区，应当作为侧颈清扫需要考虑的因素。

❸一项预测 MTC 侧颈淋巴结转移的研究表明：同侧侧颈淋巴结受累可见于如下比例病人，无中央区转移（10%），1～3 枚中央区淋巴结转移（77%），4 枚以上中央区淋巴结转移（98%），对侧侧颈淋巴结受累可见于如下比例病人，无中央区转移（4.9%），1～9 枚中央区淋巴结转移（38%），9 枚以上中央区淋巴结转移（77%），中央区淋巴结转移发生率是预测侧颈淋巴结转移的重要因素。

因此，须综合考虑 Ctn 水平及中央区淋巴结转移发生率等多项因素综合评估制定合理手术策略。

此外肿瘤多位于上极且侵袭性强可能会累及喉返神经入喉点、喉上神经外支以及上位旁腺，转移早且重，淋巴漏等清扫并发症风险增加，因此，需要术前仔细评估，术中精细解剖，合理灵活运用能量器械努力减少并发症。

由于病理学诊断延误等原因，初次手术仅行单侧腺叶切除的病人，如为遗传性 MTC，对侧腺叶发展为 MTC 概率接近 100%，须尽快行对侧腺叶切除术；如为散发性 MTC，多数可观察，仅对有生殖细胞突变、术后血清 Ctn 水平明显升高或影像学显示 MTC 残留的病人行对侧腺叶切除术。

文献研究表明，334 例 MTC 病人中，术前无淋巴结转移、1～5 枚淋巴结转移、5 枚以上淋巴结转移、术前基础血清 Ctn＞1000 ng/L 病人再手术后生化治愈率分别为 44.0%、18.0%、5.0%、1.3%，单侧喉返神经麻痹发生率高达 18.0%。指南推荐初次手术评估不足导致淋巴结清扫不彻底的病人，如果术前基础血清 Ctn 水平＜1000 ng/L，并在初次手术中转移淋巴结 ≤ 5 枚，可再次补充手术而获益。

在无远处转移，仅在颈部区域性持续或复发 MTC 反复颈部手术的病人中，约 1/3 的病人术后基础或刺激血清 Ctn 水平降至正常范围，但很少检测不到，重复手术病人的长期疗效较好，并能很好地预防局部复发。

笔者认为，在合理应用能量器械，精细化操作解剖降低手术并发症的基础上，即使无法达到完全的生化治愈，也应该采取更积极的手术策略，同 DTC 一样，再手术应采取区域整块切除的方案而非摘除个别严重病灶和淋巴结。

大多数 MTC 和局部淋巴结转移病人都有全身疾病，不能通过全甲状腺切除术和双侧颈清扫术治愈。因此，在肿瘤晚期存在广泛的区域性转移性的情况下，如当 MTC 侵犯气管、甲状腺软骨或食管时，即使扩大切除手术（姑息性切除、喉切除术、食管切除术或喉咽切除术）的范围并不能改善预后，应采用个体化治疗方案，尽可能减少并发症，保留语言、吞咽、甲状旁腺功能和肩关节活动，同时考虑联合体外放射治疗（EBRT）、全身药物治疗和其他非手术治疗，以实现局部肿瘤的控制。

对于有明显肿瘤负担和症状性或进展性转移的病人，根据 RECIST 治疗，应考虑以 RET 和 VEGFR 酪氨酸激酶为靶点的 TKIS 治疗。凡徳他尼或卡博替尼可作为单剂一线系统治疗晚期进展型 MTC 病人。

MTC 肿瘤细胞不摄碘，无需进行放射性碘治疗。对于有局部高复发风险（镜下或肉眼残余甲状腺髓样癌、甲状腺外浸润或广泛性淋巴结转移）或有气道阻塞风险病人，可考虑行颈部和纵隔的辅助性外放射治疗，放射治疗并不能改善存活率，只能控制局部进展。

ATA 指南对于肝、肺、骨、脑等远处转移以及髓样癌腹泻和库欣综合征均给出了详尽的治疗建议，需要应用合理的影像学检查精确评估后联合专科医生给予制定个体化治疗方案。

术后随访难点及策略

MTC 术后立即开始甲状腺素（T4）治疗，恢复甲状腺正常功能，因 C 细胞对 TSH 无反应，无须行 TSH 抑制。术后需常规监测血清 Ctn 及 CEA 水平，一项 63 例 MTC 病人研究中，基础血清 Ctn 水平＜10 ng/L 病人，术后 3 年和 5 年无复发存活率分别为 94% 和 90%，而基础 Ctn 水平＞10 ng/L 者为 78% 和 61%，两者的正常化与良好的预后有关。

对于血清 Ctn 水平达到最低点所需的时间一直存在争议。一些研究者认为术后 3 个月是测定血清 Ctn 最低水平的最佳时间，而 CEA 半衰期较长，可能需要更长时间。术后血清 CEA 浓度正常且血清 Ctn 无法测得的病人被视为生化治愈，预后最佳，术后 6 个月或以上血清 Ctn 值偏高可作为推断有残余病灶的依据。

有文献表明 ≥ 10 枚淋巴结转移或＞2 枚淋巴结区域转移者术后血降钙素不能降至正常。术后血清 Ctn 水平＜150 ng/L 的病人中，持续性或复发性疾病几乎总是局限于颈部淋巴结。此外，术后血清 Ctn 及 CEA 水平倍增时间可作为预测 MTC 进展和转移的敏感指标，Ctn 倍增时间比 CEA 加倍时间更能预测生存期。

MTC 术后 3 个月应测定血清 Ctn 和 CEA 水平，术后随访应该采取以下策略：

❶对于术后血清 Ctn 无法测得或正常范围内病人，如颈部触诊和影像学检查正常，每 6 个月测定 1 次，为期 1 年，然后每年进行 1 次。

❷对于术后血清 Ctn 超过正常范围但＜150 ng/L 者，提示可能存在颈部持续区域性病变，应进行体格检查及颈部超声检查加或不加颈部增强 CT，若结果为阳性，同时无颈部及纵隔以外病变的证据，可考虑对局部和区域性淋巴结细致清扫，若结果为阴性，则应每 3～6 个月进行血清 Ctn 和 CEA 测定记录倍增时间，以及每 6～12 个月进行颈部检查及影像学评估。

❸如果术后血清 Ctn 水平持续＞150 ng/L，提示可能存在颈部及纵隔以外的远处转移，应采用影像学检查方法逐项排除，包括颈部、胸部 CT、增强 MRI 或肝脏三相增强 CT，以及骨盆和轴向骨骼的骨显像和 MRI，若结果为阳性，可考虑行手术治疗、放射治疗以及 TKIs 靶向治疗等，若结果为阴性，则应每 3～6 个月进行血清 Ctn 和 CEA 测定记录倍增时间，以及每 6～12 个月进行颈部检查及影像学评估。

❹FDG PET/CT 和 F-DOPA PET/CT 诊断 MTC 病人转移瘤方面优于常规成像程序，F-DOPA PET/CT 较 FDG PET/CT 有更高的敏感度，而 FDG PET/CT 阳性病人存活率明显低于 FDG PET/CT 阴性病人，因此，这两项检查能够互补，F-DOPA PET/CT 在检测肿瘤负荷方面具有高敏感度，FDG PET/CT 能更准确地识别进展性疾病病人。两项检查虽然价格昂贵，但不失为一种选择。

参考文献（略）
题图来源：站酷海洛

文章来源：中国实用外科杂志