连载八 衰老的细胞分子机制: 2.5 微生物群与衰老

2衰老的细胞分子机制和重要影响因素

2.5微生物群与衰老

人体内存在一个组成复杂、种类繁多的微生物群。我们的皮肤、口腔和肠道等部位存在大量的微生物，现代研究证实，肠道微生物与人体生长发育、健康长寿以及衰老密切相关，同时肠道微生物的组成的改变或失衡，与许多常见疾病的发生和演进，及至耐药和过敏等有重要联系；肠道微生物还通过肠-脑轴调控宿主的行为，可影响自闭症、抑郁症、帕金森氏病和中风等神经和精神科疾病。可见，人体肠道微生物群落的研究，具有十分重要的生理、病理和临床应用的意义[175,176]。

2.5.1微生物群的概述

共生微生物在包括人类在内的、所有多细胞生物的屏障表面定植。在5亿多年的时间里，共生微生物和宿主共同进化并相互适应。因此，共生微生物群影响宿主的许多免疫和非免疫功能，实际上两者共同构成一个元生物。共生微生物通过生物活性分子与宿主进行信息交流^[177]。

微生物群（microbiota）是指共同、共生的微生物的生态群落，它们实际上共享我们的身体空间。Lederberg创造了这个词，为了强调生活在人体内的微生物对健康和疾病的重要性^[176]。人体微生物群是指生活在人体皮肤、呼吸道、尤其是胃肠道等上皮屏障上的微生物生态群落。在由上皮细胞衬里的胃肠道内大约有3×10¹³微生物，这些上皮细胞通过肠道微生物群、免疫细胞和粘膜屏障之间的持续、有效的相互作用，生态群落得以维持。肠道微生物群包括常见的细菌门类:拟杆菌属、厚壁菌门、变形杆菌门和放线菌门，包括>1000种常见的细菌种类^[176]。肠道微生物群表现出较大的个体间变异，但随着时间的推移，其个体内的变异相对稳定^[178]。

肠道微生物群（Gut Microbiota）是寄生在有机体消化道内的共生菌株的总称，一个复杂的、进化形成的生态系统，具有多种生理功能。由于消化道两端通过口腔和肛门直接与环境开放连接，因此上皮细胞一直暴露于各种微生物。在不同的生化环境下，消化道的不同部位的特征是具有不同数量和种类的微生物。结肠是大部分胃肠道微生物的生存场所，因此结肠通常是研究的首选部位。大量研究表明，肠道微生物群是高度动态的，对环境刺激敏感，其组成和功能状态在宿主的整个生命周期中不断变化^[176，179]。

肠道微生物群在出生时开始构建、形成，并随着年龄的增长而改变，通常维持与宿主的共生关系^[180，181]。在生命的头2-3年，肠道微生物群在组成和代谢功能上有很大的差异。在这一时期之后，肠道微生物群表现出更稳定。成人肠道微生物群的群落组成在健康期间非常稳定，尽管日常饮食和不同的环境暴露存在差异^[178]。由充裕菌群提供功能核心菌群，无论其性别、地理位置和年龄，对于各种人类宿主似乎是共同的。然而，随着年龄的增长，微生物群不稳定或失调，人体生理功能的恶化，导致肠道菌群中有益菌种(如双歧杆菌)数量的减少，从而可能涉及免疫、代谢、神经疾病以及肠道疾病的病因。此时使用植物性饮食和益生菌/益生素，可以提高有益菌种的丰度和预防肠道相关疾病^{[178,180,191]}。

人体肠道内的微生物数量约为1×1014（不同作者的估计数有所差异），多于人体真核细胞的数量，约为1×1013。由于宿主粘膜免疫系统和微生物群的共同进化，两者都发展了多种维持体内平衡的机制，具有了多种重要的生理功能并参与疾病过程。为了更好地理解和治疗导致人类死亡的相关疾病，几乎每个国家都开展了人体微生物群的宏基因组学或元基因组学（Metagenomics）的研究，研究通过直接从肠道样品中提取全部微生物的DNA,构建宏基因组文库，研究全部微生物的遗传组成及其群落功能，有助于阐明微生物多样性、开发新的生理活性物质[193，194]。总的来说，整个微生物基因组比人类基因组大150倍左右，这些为许多生理过程提供了相当大的功能库，包括食物成分的消化、能量的获取和代谢、免疫系统的成熟和定植抗性的提供[176]。这些为肠道微生物群的理论和应用研究展现了新的前景。

2.5.2微生物群与免疫系统

在它们漫长的共同进化过程中，微生物和它们的动物宿主产生了互惠共生的相互作用，这种相互作用受到宿主免疫系统的调节。在微生物定植的过程中，细菌和宿主免疫系统之间的对话是从出生时就开始了，此时多种类型的免疫细胞与肠道上皮细胞协同，构建一个屏障，能够限制肠道内的微生物。上述调节机制能避免可伤及宿主及其微生物群的、有害的炎症反应。在小鼠中，肠道免疫系统的稳态激活是由少数细菌，尤其是分节丝状细菌实现的^[194]。

人类肠道微生物群的发生始于新生儿离开子宫的保护环境(或可能是在宫内)，同时暴露于来自母体和周围环境的无数微生物中。在这一生命早期，宿主对这些微生物的反应，是在一个尚未成熟的、免疫系统的发育过程中显现出来。人类肠道微生物群是由生活在肠道内的极其多样、复杂的微生物群落组成，在生命的不同阶段不断波动。虽然这些差异在很大程度上是自然的、不可避免的和良性的，但最近的研究表明，肠道微生物群结构中来路不明的干扰，可能对宿主的健康和疾病的几个特征产生强烈影响^[195]。

在婴幼儿期和老年期，我们的微生物群经历了最显著的差异，有趣的是，在生命的这两个关键阶段，我们的免疫健康也处于最弱和最不稳定的状态，这提示我们的微生物群和健康是同步发展和衰老的。然而，这些相互作用背后的机制现在才刚刚开始被揭示。进一步阐明，肠道微生物群与年龄相关性变化的证据及其机制，以及基于微生物群（例如益生菌等）健康老龄化干预的前景是十分重要的^[194]。

人类免疫系统对微生物感染反应强烈，但同时又允许微生物群落终生定植。长期来促进肠道微生物群的建立和稳定的机制仍然缺乏描述。近有一组作者研究发现，在熟知的人类共生脆弱拟杆菌中，有一个调节系统调节其表面结构，以促使在小鼠体内与免疫球蛋白A(IgA)结合。特异性免疫识别促进了细菌对培养的肠上皮细胞的粘附，并提示能与体内的肠粘膜表面密切结合。对B.脆弱类杆菌(和其他共生物种)IgA反应是需要的，以用来占据一个确定的粘膜生态位，后者通过排除外源性竞争对手来介导肠道的稳定定植。因此，除了在病原体清除方面的作用外，这组作者认为，IgA反应可以被微生物群落所吸收，从而产生强有力的宿主-微生物共生关系^[180]。

2.5.3微生物群与健康长寿、衰老和年龄相关疾病

当今世界许多国家都出现人口老龄化的问题，据估计在未来10-20年内，65岁以上的人口可能成为最大的人群，这将影响几乎所有社会部门，形成巨大了压力。因此，关于老龄化的研究极其迅速地发展^[196，197]。近年来大量的研究揭示，肠道微生物群对衰老、健康十分重要。肠道微生物群通过各种生物分子、营养信号独立通路和表遗传机制与宿主间通讯，进而影响人体代谢和免疫等重要生物学过程，并被认为是健康、衰老的可能决定因素^[175，181]。目前肠道微生物群在健康促进、疾病预防、疾病治疗和运动表现等方面得到了广泛的研究^[178]。

肠道微生物群对于维持体内宿主-微生物稳态平衡和多样性、避免消化道疾病和改善老年人群的健康具有重要意义^[178]，同时保持体内的稳态，可以对抗炎症性、肠道通透性，以及骨骼和认知健康的下降^[181]。微生物群能在人类健康中具有如此重要的作用，取决于其确切的微生物群的组成。这种组成受到若干因素的影响，包括个人的遗传背景、早期生活因素(包括出生方法、母乳喂养的时间)、饮食的性质和其他环境暴露(包括吸烟)以及一般生活习惯。它在控制炎症中起着关键作用，反过来，它的成分又受到炎症的显著影响^[178]。

肠道微生物群表现出较大的个体间变异，在生命的不同阶段也有所差异。由充裕菌群提供功能核心菌群，无论其性别、地理位置和年龄，对于各种人类宿主似乎是共同的。随着年龄的增长，核心菌群数量逐渐减少，亚优势类群呈现年龄相关富集得到增强。长寿适应似乎涉及健康相关肠道菌群的富集^[198]，但在总体止微生物群的丰度下降，而与衰弱相关的特定菌群在增加^[178]。近年来，一些研究强调了与衰老相关的肠道微生物群多样性和丰度的变化。流行病学研究、实验和临床研究都表明，微生物群与癌症的生理病理学有关，还可以调节肿瘤治疗的疗效和耐受性，以及胃肠道毒性和感染性疾病的发生率^[199]。

使用模型生物的研究表明，与年龄相关的肠道失调可能导致不健康的衰老和寿命缩短。肠道菌群对宿主健康和寿命的有益影响依赖于宿主的营养信号通路，而肠道菌群失调破坏了这种相互依赖关系，可能会减少有益影响，甚至产生相反的影响。肠道失调可引发先天免疫反应和慢性低度炎症，导致许多与年龄相关的退行性病变和不健康的衰老^[178]。

肠道微生物群对人类健康长寿和衰老的意义，临床流行病学的研究显得尤为重要，例如，对百岁老人肠道微生物群的更广泛和地理分布的研究可以帮助确定长寿的共同特征。为此作者比较了健康、多病百岁老人群体，以及附近百岁老人低的地区年轻人(25-45岁)的肠道微生物群组成和粪便代谢物。此外，还将研究结果与来自三个国家(意大利、日本、中国)的125名百岁老人的公开数据集进行了比较。分析结果表明，与年轻人相比，无论国籍如何，百岁老人瘤胃球菌科的生物多样性更高。我们观察到不同国籍的极老人群中常见的细菌特征，但在极端衰老期间，肠道生态普遍发生变化^[200]。

参考资料

175．Jang LG,Choi G,Kim SW,et al.The combination of sport and sport-specific diet is associated with characteristics of gut microbiota:an observational study.J Int Soc Sports Nutr.2019;16(1):21.

176.WongSH,KwongTNY,WuCY,etal.Clinicalapplicationsofgutmicrobiotaincancerbiology.SeminCancerBiol.2019;55:28-36.

177.DzutsevA,GoldszmidRS,ViaudS,etal.Theroleofthemicrobiotaininflammation,carcinogenesis,andcancertherapy.EurJImmunol.2015;45(1):17-31.

178.Kim S,Jazwinski SM.The Gut Microbiota and Healthy Aging:A Mini-Review.Gerontology.2018;64(6):513-520.

179.Santoro A,Ostan R,Candela M,et al.Gut microbiota changes in the extreme decades of human life:a focus oncentenarians.Cell Mol Life Sci.2018;75(1):129-148.

180.DonaldsonGP,LadinskyMS,YuKB,etal.GutmicrobiotautilizeimmunoglobulinAformucosalcolonization.Science.2018;360(6390):795-800.

181.Vemuri R,Gundamaraju R,Shastri MD,et al.Gut Microbial Changes,Interactions,and Their Implications on Human Lifecycle:An Ageing Perspective.Biomed Res Int.2018;2018:4178607.

191.Kumar M,Babaei P,Ji B,et al.microbiota and healthy aging:Recent developments and future prospective.Nutr Healthy Aging.2016;4(1):3-16.

192.Vallianou NG(1),Tzortzatou-Stathopoulou F(2).Microbiota and cancer:an update.J Chemother.2019 Apr;31(2):59-63.

193.Choi J,Hur TY,Hong Y.Influence of Altered Gut Microbiota Composition on Aging and Aging-Related Diseases.J Lifestyle Med.2018;8(1):1-7.

194.Gaboriau-Routhiau V,Cerf-Bensussan N.Gut microbiota and development of the immune system.Med Sci(Paris).2016;32(11):961-967.

195.Nagpal R,Mainali R,Ahmadi S,et al.Gut microbiome and aging:Physiological and mechanistic insights.Nutr Healthy Aging.2018;4(4):267-285.

196.Stavropoulou E,Bezirtzoglou E.Human microbiota in aging and infection:A review.Crit Rev Food Sci Nutr.2019;59(4):537-545.

197.ClementsSJ,RCardingS.Diet,theintestinalmicrobiota,andimmunehealthinaging.CritRevFoodSciNutr.2018;58(4):651-661.

198.Biagi E,Franceschi C,Rampelli S,et al.Gut Microbiota and Extreme Longevity.Curr Biol.2016;26(11):1480-5.

199.Chapelet G(1),Boureau AS(2),Montassier E(3),et al.Cancer and microbiota in elderly patients:challenges and management.Geriatr Psychol Neuropsychiatr Vieil.2019;17(1):20-30.

200.Tuikhar N,Keisam S,Labala RK,et al.Comparative analysis of the gut microbiota in centenarians and young adults shows a common signature across genotypically non-related populations.Mech Ageing Dev.2019;179:23-35.